注射用卡瑞利珠單抗

馬來酸阿法替尼片

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

化學(xué)名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式為，化學(xué)名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

德國勃林格殷格翰公司

國藥準(zhǔn)字S20190027

國藥準(zhǔn)字J20170029

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量??經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期肝細(xì)胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細(xì)胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。適用于肝細(xì)胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無菌技術(shù)進(jìn)行復(fù)溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應(yīng)注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應(yīng)采用5mL滅菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶時應(yīng)避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應(yīng)將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復(fù)溶后藥液應(yīng)為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。抽取5mL復(fù)溶后藥液轉(zhuǎn)移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2μm過濾器的輸液管進(jìn)行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應(yīng)立即復(fù)溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

本品應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。開始治療之前應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法確定EGFR的突變狀態(tài)。本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據(jù)支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應(yīng)與食物同服。在進(jìn)食后至少3小時或進(jìn)食前至少1小時服用本品。（見物相互作用和藥代動力學(xué)）。應(yīng)整片用水吞服。詳見說明書。

對本說明書【成份】項(xiàng)下的活性成份和輔料過敏反應(yīng)的患者禁用。

本品禁用于己知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

兒童注意事項(xiàng)： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴(kuò)散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內(nèi)釆取有效避孕措施。生育力尚未進(jìn)行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項(xiàng)： 本品目前臨床試驗(yàn)中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.9%和29.4%,導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%和15.4%,導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為81.8%和66.3%，導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.4%和37.2%，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

兒童注意事項(xiàng)： 暫無數(shù)據(jù) 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 暫無數(shù)據(jù) 老人注意事項(xiàng)： 暫無數(shù)據(jù)

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

藥理作用T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細(xì)血管增生，但機(jī)制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結(jié)合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點(diǎn)人PD-1結(jié)合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠單抗的作用機(jī)制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

1. 應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下使用；2. 過敏體質(zhì)者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監(jiān)測肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。

腹瀉腹瀉，包括嚴(yán)重腹瀉，在本品治療期間己有報告。腹瀉可導(dǎo)致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導(dǎo)致致命結(jié)果。腹瀉通常在治療的最初2周內(nèi)發(fā)生。3級腹瀉最常發(fā)生于治療的最初6周內(nèi)。腹瀉的主動管理（包括充足的補(bǔ)液結(jié)合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內(nèi)）很重要，并且應(yīng)在最初出現(xiàn)腹瀉癥狀時就開始。應(yīng)使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應(yīng)將劑量遞增至經(jīng)批準(zhǔn)的最高推薦劑量。患者應(yīng)隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現(xiàn)腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續(xù)到腹瀉停止12小時。嚴(yán)重腹瀉的患者（持續(xù)超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療。脫水的患者可能需要經(jīng)靜脈給予電解質(zhì)和液體。皮膚相關(guān)不良反應(yīng)在接受本品治療的患者中己經(jīng)報告了皮疹/痤瘡。總體上，皮疹都表現(xiàn)為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發(fā)生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護(hù)衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)（如潤膚劑、抗生素）有利于持續(xù)進(jìn)行阿法替尼治療。伴有持久或嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量、接受額外的治療干預(yù)、以及轉(zhuǎn)診至具有管理這些皮膚病反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)的專家處。己經(jīng)報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發(fā)生嚴(yán)重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應(yīng)永久停用阿法替尼治療。女性、低體重以及潛在的腎功能損害己經(jīng)觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見【藥代動力學(xué)】）。這可導(dǎo)致發(fā)生EGFR介導(dǎo)的不良事件的風(fēng)險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監(jiān)測具有這些風(fēng)險因素的患者。間質(zhì)性肺疾病（ILD）不同臨床試驗(yàn)中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發(fā)生間質(zhì)性肺疾病或者ILD樣不良反應(yīng)（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD發(fā)生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發(fā)生率為1.3%，并導(dǎo)致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發(fā)生率為0.9%，并導(dǎo)致0.8%的死亡。尚未對有ILD病史的患者進(jìn)行研究。應(yīng)對出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒）急性發(fā)作和/或不可解釋惡化的所有患者進(jìn)行仔細(xì)的評估以排除ILD。應(yīng)中斷本品治療，并對這些癥狀進(jìn)行研究。如果確診ILD，則應(yīng)永久停用本品，并且必要時采取適當(dāng)?shù)闹委煛?yán)重肝功能損害己經(jīng)報道了有少于1%的患者在本品治療期間發(fā)生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)的合并癥。對于預(yù)先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發(fā)生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療。對于在應(yīng)用本品期間發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)停用本品。角膜炎出現(xiàn)急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至眼科專家。如果診斷證實(shí)有潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應(yīng)仔細(xì)考量繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴(yán)重干眼癥病史的患者，應(yīng)慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風(fēng)險因素。左心室功能左心室功能不全與HER2抑制有關(guān)。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)異常或有嚴(yán)重心臟病史的患者中研究本品。對于有心臟風(fēng)險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對于在治療期間發(fā)生相關(guān)心臟體征/癥狀的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測（包括LVEF評估）。對于射血分?jǐn)?shù)低于正常下限的患者，應(yīng)考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。