注射用卡瑞利珠單抗

吉非替尼片

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

吉非替尼

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

AstraZenecaUKLimited

國藥準(zhǔn)字S20190027

國藥準(zhǔn)字J20100014

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

1.本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 2.本品對于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于大規(guī)模安慰劑對照臨床試驗預(yù)設(shè)亞洲亞組的生存優(yōu)勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數(shù)據(jù)而確立的。 3.兩個大型的隨機對照臨床試驗結(jié)果表明：吉非替尼聯(lián)合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯(lián)合方案。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量??經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期肝細(xì)胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。Ｈ绻颊吲R床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細(xì)胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。適用于肝細(xì)胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無菌技術(shù)進(jìn)行復(fù)溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應(yīng)注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應(yīng)采用5mL滅菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶時應(yīng)避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應(yīng)將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復(fù)溶后藥液應(yīng)為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。抽取5mL復(fù)溶后藥液轉(zhuǎn)移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2μm過濾器的輸液管進(jìn)行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應(yīng)立即復(fù)溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用于兒童或青少年，對于這一患者群的安全性和療效尚未進(jìn)行研究。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應(yīng)的患者禁用。

已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴(kuò)散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內(nèi)釆取有效避孕措施。生育力尚未進(jìn)行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.9%和29.4%,導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%和15.4%,導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為81.8%和66.3%，導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.4%和37.2%，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

兒童注意事項： 目前尚無本品用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.妊娠期使用 目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 (1)在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。 (2)目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。 (3)在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。 老人注意事項： 尚未明確。

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實卡瑞利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

1.本品適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 2.本品對于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于大規(guī)模安慰劑對照臨床試驗預(yù)設(shè)亞洲亞組的生存優(yōu)勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數(shù)據(jù)而確立的。 3.兩個大型的隨機對照臨床試驗結(jié)果表明：吉非替尼聯(lián)合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯(lián)合方案。

藥理作用T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長?？ㄈ鹄閱慰乖谂R床研究中可見皮膚毛細(xì)血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結(jié)合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結(jié)合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復(fù)給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加?；诳ㄈ鹄閱慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

1.吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實體瘤。 2.吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

1. 應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下使用；2. 過敏體質(zhì)者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監(jiān)測肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。

接受吉非替尼治療的患者，偶爾可發(fā)生急性間質(zhì)性肺病，部分患者可因此死亡(見“可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)”節(jié))。伴發(fā)先天性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/肺塵病/放射性肺炎/藥物誘發(fā)性肺炎的患者出現(xiàn)這種情況時死亡率增加。如果患者氣短，咳嗽和發(fā)熱等呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷治療，及時查明原因。當(dāng)證實有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用吉非替尼并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高(見“可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)”節(jié))。因此，建議定期檢查肝功能?？芍?jǐn)慎的用于肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者。如果肝功能損害嚴(yán)重，應(yīng)考慮停藥。誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥鹽類或StJohn’sWort)合用可降低療效(見“藥物相互作用”節(jié))。已報道在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國際正常值(INR，InternationalNormalisedRatio)升高及/或出血事件(見“可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)”節(jié))。服用華法令的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。能使胃的PH值持續(xù)升高的藥物可降低吉非替尼的血漿濃度并進(jìn)而降低療效(見“藥物相互作用”節(jié)和“藥物代謝動力學(xué)特性”節(jié))。應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時即刻就醫(yī):任何眼部癥狀、嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理(見“可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)”節(jié))。同時見“妊娠和哺乳”和“對駕駛及操縱機器能力的影響”節(jié)。對駕駛及操縱機器能力的影響在治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，這些患者在駕駛或操縱機器時應(yīng)給與提醒。