泰洛平(鹽酸吡格列酮膠囊)

賴脯胰島素注射液

本品主要成份為鹽酸吡格列酮。

本品主要成份為賴脯胰島素，是由基因重組技術生產的人胰島素類似物，它是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產生的。分子式：C257H383N65O77S6，分子量：5808。輔料：注射，磷酸氫二鈉，甘油，間甲酚，氧化鋅，可能含有鹽酸或氫氧化鈉（pH調節劑）。

東藥集團沈陽施德藥業有限公司

禮來蘇州制藥有限公司

國藥準字H20050838

國藥準字J20140152

對于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩態的糖尿病患者。

每日服用一次，服藥與進食無關。糖尿病治療應個體化。治療反應用HbA1C評價更理想，與單用FBG評價相比，它是評價長期血糖控制的更好指標。HbA1C反映了過去2到3個月的血糖情況。臨床應用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應足夠長（3個月），以評價HbA1C的改變。單藥治療：單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。如對初始劑量反應不佳，可加量，直至每日一次，一次3粒（45mg）。如患者對單藥治療反應不佳，應考慮聯合用藥。聯合治療：磺脲：與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。當開始鹽酸吡格列酮治療時，磺脲劑量可維持不變。當病人發生低血糖時，應減少磺脲用量。二甲雙胍：與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。胰島素：與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。開始鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對于聯用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當出現低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100毫克/分升以下時，可降低胰島素用量10%到25%。進一步根據血糖結果進行個體化調整。最大推薦劑量：鹽酸吡格列酮劑量不應超過每日一次，一次3粒（45mg），因為超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過2粒的聯合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。對于腎功能不全的病人，劑量無須調整。如治療開始前，患者出現活動性肝病的臨床表現或血清丙氨酸氨基轉移轉氨酶（ALT超過正常高限的2.5倍），就不應開始鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應監測肝酶，治療中也應監測。目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數據，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數據。

劑量應當由醫生根據患者的需要決定。本品可在將要進餐之前給藥。必要時，也可以在餐后馬上給藥。本品要通過皮下注射或持續皮下輸液泵（見用法用量，使用和操作說明）用藥，也可以肌肉注射（雖然不推薦這種用法）。必要時，本品還可以靜脈內給藥，例如用于控制酮癥酸中毒和急性疾病期間的血糖水平，或者用于控制手術中和手術后的血糖水平。皮下給藥應當在上臂、大腿、臀部或腹部。注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不要超過1次。皮下注射本品時需小心謹慎，確保不要注射到血管中。注射后，不要按摩注射部位。患者必須學會使用正確的注射技術。與普通胰島素相比，本品皮下注射后起效快，作用持續時間較短(2-5小時)。因為起效快，所以本品注射（或通過持續皮下輸注給藥時的推注）可以安排在很接近進餐的時間。任何胰島素發揮作用的時間過程在不同的個體中或者在同一個體中的不同時間都可能有非常大的差別。和所有胰島素制劑一樣，無論在哪個部位注射，本品都可以保持比可溶性胰島素更快的起效時間，其作用持續時間取決于劑量、注射部位、血供、溫度和體力活動情況。根據醫生的建議，本品可以與長效的人胰島素或口服磺脲類藥物結合使用。使用和操作說明本品筆芯要與有CE標記的注射筆搭配，按注射裝置生產廠家提供的說明使用。a)用藥前準備檢查本品溶液，溶液應當透明無色，如果本品溶液看上去混濁、變濃、略微帶有顏色或者發現有固體顆粒，則不能使用。下面是一般性描述，必須遵照每個注射筆的生產廠家使用說明安裝筆芯，安裝針頭，進行胰島素注射。b)注射1．洗手。2．選擇注射部位。3．按說明清潔皮膚。4．去掉外面的針帽套。5．通過拉伸或夾緊使皮膚固定，按說明扎入針頭。6．按下注射按鈕推針。7．拔出針頭，輕壓注射部位幾秒鐘。不要揉搓注射部位。8．用外面的針帽套將針頭擰旋下，安全銷毀。9．注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不超過1次。c)混合胰島素不能把瓶裝的胰島素與筆芯裝的胰島素混合。d)通過胰島素泵使用本品只有某些Minimed和Disetronic的胰島素泵可用于輸注賴脯胰島素。在輸注賴脯胰島素之前，應當仔細研究輸液泵所附的生產廠家說明書。輸液泵要使用正確的儲藥筒和導管，每48小時要更換輸液器。插入輸液器的時候要無菌操作。一旦發生低血糖，應當停止輸注，直到低血糖緩解。如果發生反復或嚴重的低血糖，要通知醫療專業人員，考慮減少或停止胰島素輸注。泵發生故障或輸液器出現堵塞可導致血糖水平迅速升高。如果懷疑胰島素輸注中斷，要按照產品說明書中的說明處理，必要時通知醫療專業人員。通過胰島素泵用藥時，本品不能與其他任何胰島素混合。e)胰島素靜脈內用藥賴脯胰島素靜脈注射應當按常規臨床實踐中的靜脈注射操作，例如通過靜脈推注或者通過輸液系統注射。需要經常監測血糖水平。賴脯胰島素在0.9％氯化鈉或5％葡萄糖中0.1U/mL到1.0U/mL的濃度下輸液，輸液系統在室溫下可保持穩定48小時。建議在開始給患者輸液之前輸液系統要先排氣。

鹽酸吡格列酮禁用于對本品或其他噻唑烷二酮藥品以及本品中任何成分過敏的病人。

賴脯胰島素在低血糖發作時嚴禁使用。病人對賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴禁使用。

兒童注意事項： 12歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。 在年齡3至11周歲青春期前兒童(n=60)中進行一項為期9個月的交叉試驗，以HbA1c評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘給予人常規胰島素組為8.4％，餐前立刻給予本品組為8.4％，以及餐后立刻給予本品組為8.5％。在年齡9至19周歲青少年(n=463)中進行一項為期8個月的交叉試驗，以HbA1c。評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘至45分鐘給予人常規胰島素組為8.7％，餐前立刻給予本品組為8.7％。三種給藥方式下低血糖的發生率相似。基礎胰島素的調整是必需的。 妊娠與哺乳期注意事項： 從大量有藥物使用的妊娠中得到的數據沒有顯示賴脯胰島素對妊娠或者對胎兒／新生兒的健康有什么不良作用。 對胰島素治療的患者（胰島素依賴或妊娠期糖尿病），整個妊娠期間都必須保持良好的控制。妊娠早期（前3個月）胰島素的需要量往往降低，而妊娠中期（中間3個月）和晚期（后3個月）胰島素需要量往往增加。應當告訴糖尿病患者如果她們懷孕或者準備懷孕，要通知醫生。認真監測血糖控制效果以及一般健康狀況對于妊娠的糖尿病患者是必不可少的。 正在哺乳的糖尿病患者可能需要調節胰島素使用的劑量、飲食，或者二者均需要，目前尚不知道賴脯胰島素是否會向乳汁中大量分泌，許多藥物包括人體胰島素可分泌到人乳汁中。 老人注意事項： 無特殊說明，請參見[用法用量]，或遵醫囑。

對于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩態的糖尿病患者。

在世界范圍內的臨床試驗中，超過3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床試驗中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達6個月或以上，超過450名病人療程達1年或更久。表-1顯示了以鹽酸吡格列酮單藥治療（劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日），安慰劑對照的臨床試驗中，總體不良反應發生率及其類型。鹽酸吡格列酮與磺脲、二甲雙或胰島素合用時，臨床不良反應類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時，水腫發生率增加（吡格列酮：15%，安慰劑：7%）。由于不良反應（除高糖血癥外）退出臨床試驗的發生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲或胰島素合用時，曾有病人出現輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時，安慰劑組病人低血糖發生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%。與胰島素合用時，安慰劑組病人低血糖發生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%。在美國進行的雙盲研究顯示，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%。與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮貧血發生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%。與磺脲合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%。與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發生率為1.2%，安慰劑治療病人為0.0%。在美國進行的所有臨床試驗均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發生率比安慰劑治療組高。單藥治療時，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%。與胰島素合用時，水腫發生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%）。所有病例均僅為輕或中度。實驗室異常：血液學：鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降。就全部臨床研究而言鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類變化出現在治療最初的4到12周時，之后相對平穩。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關，目前尚未發現有重要的臨床血液學意義。血清轉氨酶水平：在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526個鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793個安慰劑治療病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國進行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測定時的均值。在美國，因為肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12%。在知情同意的臨床試驗中，未見導致肝衰竭的體質特異性藥物反應。CPK水平：臨床試驗中進行必要的實驗室檢查時，曾觀察到散發、短暫的肌磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現過一次、單獨的CPK升高（超過正常上限10倍，數值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗結束后出現CPK升高的。這些升高均得以恢復，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關系尚未明確。

按同樣的摩爾數比較，賴脯胰島素與人胰島素等效，但它起效更快，作用持續時間更短。 賴脯胰島素的主要作用是調節葡萄糖代謝。 另外，胰島素對多種不同的組織有一些同化作用和抗異化作用。在肌肉組織中這包括增加糖原、脂肪酸、甘油、蛋白質合成和氨基酸攝取，而減少糖原異生、糖異生、酮體生成、脂解作用、蛋白質分解和氨基酸產生量。 體外試驗中，包括與胰島素受體部位的結合以及對生長中的細胞的作用，賴脯胰島素的表現與人胰島素非常相似。研究還表明，賴脯胰島紊與胰島素受體結合后的解離與人胰島素相同。急性、1個月和12個月毒理學研究未見明顯毒性。 動物研究中賴脯胰島素不引起生育力損害，無胚胎毒性，也沒有致畸作用。

一般：鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發揮降糖作用，故不應用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。低血糖癥：當患者聯合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其它口服降糖藥時，有發生低血糖癥的風險，此時可能有必要降低同用藥物的劑量。排卵：絕經期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風險。血液學：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細胞壓積的降低。這些變化可能與血漿容積增加有關，在血液學方面無重要的臨床意義。水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時應謹慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發生輕到中度水腫。心臟：在臨床前的試驗中，噻唑烷二酮。包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負荷增加引起的心臟肥大。一有334名2型糖尿病患者參加、為期6個月的安慰劑對照研究和一有至少350名2型糖尿病的長期（1年或以上）開放性研究中，超聲心動顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質量指數無顯著增加，平均心臟指數無明顯降低。在排除了按照紐約心臟病學協會（NYHA）標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人后，在臨床試驗中未見與容量增加有關的嚴重心臟不良反應（如充血性心力衰竭等）。對于NYHA標準心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。對肝臟的影響：盡管無臨床數據顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結構上相似，而后者有體質特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會有規模更大、持續時間更長的臨床對照試驗，會有上市后的臨床數據，這樣，鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應測定血清ALT（丙氨酸氨基轉移酶）水平，在治療的第一年，每兩個月再行測定，之后此項檢查也應定期進行。當有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時，也應進行肝功能測定，是否繼續鹽酸吡格列酮治療，應再實驗室測定基礎上進行臨床判斷。如出現黃疸，應停藥。如病人有活動性肝病的證據或ALT會平超過正常上限2.5倍，不應開始鹽酸吡格列酮治療。在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高（ALT水平在1到2.5倍正常上限之間）的病人，應加以評估，判斷肝酶升高的進程，對肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續都應謹慎，應進行適當的臨床隨訪，包括更頻繁的肝酶監測。如血清轉氨酶水平再升高（ALT超過2.5倍正常上限），肝功能檢查應更頻繁，直到肝酶水平恢復正常或回到治療前水平。如ALT超過3倍正常上限，應盡快重復檢驗。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現黃疸，鹽酸吡格列酮治療應中止。對于使用曲格列酮出現過肝臟問題、肝功能異常或黃疸的病人，目前尚無數據說明使用吡格列酮眼是否安全。服用曲格列酮時出現黃疸的病人不應使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時肝酶正常的病人，當換用鹽酸吡格列酮時，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。實驗室檢查：為監測血糖對鹽酸吡格列酮的反應，應定期測定FBG和HbA1C。所有病人在開始治療前及治療中均應定期進行肝酶監測。

患者換用另一種類型或品牌的胰島素應當在嚴格的醫療監督下進行。胰島素效價、品牌（生產商）、類型（普通、低糖蛋白鋅胰島素NPH、長效胰島素等等）、種系（動物、人、人胰島素類似物）和／或生產方法（重組DNA來源還是動物來源胰島素）的改變可能導致所需劑量的改變。能夠使低血糖早期預兆表現不同或不明顯的情況包括糖尿病病程長、強化胰島素治療、糖尿病性神經病變或者使用β-受體阻滯劑等藥物。從動物來源的胰島素換用人胰島素后出現低血糖反應的部分患者報告低血糖的早期預兆不太明顯或者不同于他們以前所用胰島素出現的低血糖預兆。未糾正的低血糖反應或高血糖反應會引起意識喪失、昏迷或死亡。用藥劑量不足或者停藥，特別是對于胰島素依賴的糖尿病患者，可能導致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，這些情況可能會導致死亡。有腎功能損害時對胰島素的需要量可能會減少。肝功能損害的患者由于糖異生能力降低、胰島素分解減少，胰島素的需要量可能會減少，但是，慢性肝損害的患者中，胰島素抵抗增加可能導致胰島素的需要量增加。疾病或情緒紊亂期間胰島素的需要量可能會增加。如果患者的體力活動增加或者其日常飲食發生改變，可能需要調整本品的劑量。餐后立即運動可能會增加低血糖的危險性。速效胰島素類似物的藥教學表現之一是：如果發生低血糖，注射后發生低血糖的時間比注射可溶性人胰島素后出現低血糖的時間早。如果40U/mL瓶裝胰島素是您正在使用的產品，那么不要用40U/mL注射器從100U/mL的筆芯中抽取胰島素。對駕駛和機器操作能力的影響由于低血糖患者集中注意力的能力和反應能力可能降低。在這些能力特別重要的場合（如，開車或操作機器），這可能會造成危險。應當告訴患者要采取保護措施，避免開車時出現低血糖，這對于那些很少或沒有察覺低血糖預兆的患者或經常發生低血糖的患者尤其重要。這些情況下應建議不要開車。運動員慎用。