利巴韋林顆粒

去羥肌苷咀嚼片

本品主要成分為利巴韋林化學(xué)名稱：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。分子式：C8H12N4O5分子量：244.21

去羥肌苷

康芝藥業(yè)股份有限公司

東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20059444

國藥準(zhǔn)字H20030876

本品適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。

品與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

本品用溫開水完全溶解后口服。1.用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。2.用于皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3～4次，連用7天。

劑量：本品應(yīng)在餐前至少30分鐘給藥，或在用餐2小時以后，空腹服用。無論是每日一次，還是每日兩次，為了提供足夠的緩沖液以防止去羥肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少應(yīng)服用兩片相應(yīng)的劑量，充分咀嚼。為避免胃腸道的不良反應(yīng)，患者每次服藥不應(yīng)超過4片。成人：推薦劑量按體重和每日一次，每日兩次的治療方案。體重≥60kg，一次200mg，一日兩次；或一次400mg，一日一次。體重<60kg，一次125mg，一日兩次；或一次250mg，一日一次。除非患者有腎功能減退，不應(yīng)使用每日一次治療方案兒童：兒童患者的推薦劑量為120mg/m2，每日兩次。兒童的每日一次治療方案尚未數(shù)據(jù)。劑量調(diào)整：一旦出現(xiàn)胰腺炎的臨床征兆和實驗室檢查異常，患者應(yīng)即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后，應(yīng)停止使用。若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀，待中毒癥狀消退后，患者仍能耐受減量的本品治療。重復(fù)使用后，若再出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，應(yīng)考慮完全停止本品治療。腎功能損害的患者服用本品，因清除速率降低，劑量需作調(diào)整。腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時間列在表3。表3腎功能減退時的推薦劑量體重≥60kg<60kg肌酐清除率（mL/min）劑量（mg）劑量（mg）≥60400QD或200BID250QD或125BID30-59200QD或100BID150QD或75BID10-29150QD100QD<10100QD75QD鑒于在兒童患者中，尿液排泄也是消除去羥肌苷的主要途徑，若兒童患者腎功能損害，其去羥肌苷的清除率也將隨之而改變。雖然還沒有實驗數(shù)據(jù)表明這類患者用藥劑量需調(diào)整，仍可考慮減少劑量或加長用藥間隔。連續(xù)腹膜透析或血液透析的患者：建議使用1/4常規(guī)劑量給藥（參閱表3肌酐清除率小于10ml/min患者的推薦劑量）。血液透析后，不需要再補(bǔ)充給藥。

1.對本品中任何成分過敏者禁用。2.孕婦禁用。3.禁用于有自身免疫性肝炎患者。

對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者禁用。

本品適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。

品與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。在利巴韋林有關(guān)的臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈；消化系統(tǒng)癥狀有食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛；精神系統(tǒng)有失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等；呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺異常、聽力異常表現(xiàn)。

作用機(jī)制：去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，后者的3’-羥基變?yōu)闅洹Ｈチu肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5’-三磷酸雙脫氧腺苷。5’-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長。體外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在成淋巴細(xì)胞系，50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度（IC50）范圍在2.5到10μM之間（1μM=0.24μg/ml）。同樣，對于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn)，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。交叉耐藥：經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。毒理學(xué)：小鼠和大鼠的為期大于90天的長期毒性實驗中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時，引起劑量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長期毒性實驗中，未發(fā)現(xiàn)此毒性。此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚未明確。然而，已有報道服用本品或其他核苷類藥物會發(fā)生肌肉病變。致癌作用和致突變作用：一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月。在小鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個月后，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量，雄性小鼠不能耐受高劑量。按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人的最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/公斤/日，18個月后，高劑量減少為500mg/公斤/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。最大耐受劑量時，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。去羥肌苷在下列遺傳毒性實驗中呈陽性：⑴大腸桿菌測試株WP2uvrA細(xì)菌突變實驗；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細(xì)胞基因突變實驗；⑶人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的體外染色體畸變實驗；⑷中國倉鼠肺細(xì)胞的體外染色體畸變實驗；⑸BALB/c3T3體外轉(zhuǎn)型實驗。在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內(nèi)微核實驗試驗中，未發(fā)現(xiàn)突變。懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進(jìn)食量和體重減少，而后代的體格和功能發(fā)育均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉(zhuǎn)運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗不能完全預(yù)言人類對藥物的反應(yīng)，因此，懷孕期間，除非確實需要，不要使用去羥肌苷。

1.定期進(jìn)行血常規(guī)（血紅蛋白水平、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）。對可能懷孕婦女每月進(jìn)行懷孕測試。2.嚴(yán)重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。3.肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率4.利巴韋林對診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達(dá)25%）

1.外周神經(jīng)病變：本品治療，可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，表現(xiàn)為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經(jīng)病史同時使用如司他夫定等神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。2.本品應(yīng)在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時以后，空腹服用。3.腎功能損害患者：腎功能損害患者（肌酐清除率；60mL/分鐘），因藥物的清除率降低，較易發(fā)生毒性反應(yīng)。這些患者服用本品的劑量需減少。本品含鎂離子，若長期使用，會加重患者的鎂負(fù)荷。4.肝功能損害患者：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥物代謝動力學(xué)，現(xiàn)還未明確，因此，這些患者服用本品時