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TCR-T療法簡介及發展歷史 TCR-T療法臨床研究進展

近幾年,基于T細胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破,其中最為突出的是CAR-T療法,此外基于T細胞的免疫治療技術TCR-T的研究應用在實體瘤中也初現曙光,憑借其能夠靶向腫瘤內多種抗原的優勢,吸引了越來越多人的關注。

TCR-T療法簡介及發展歷史

細胞受體基因工程改造的T細胞療法(TCR-T療法)是通過向普通T細胞中轉導嵌合抗原受體(融合抗原結合域及細胞信號結構域)或者TCRα/β異二聚體,來提高特異性識別腫瘤相關抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)的TCR的親和力和免疫細胞的戰斗力,使T淋巴細胞能夠重新高效地識別靶細胞、在體內發揮較強的抗腫瘤免疫效應。TCR-T療法不僅可以像化學治療一樣快速殺滅腫瘤,還可以避免疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應。目前TCR-T療法主要瞄準實體瘤市場,在國際上已經成為研究的熱點。

TCR-T行業發展經歷了1999-2005年的探索期從2006年開始發展期。最早的TCR-T療法研究報道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時發現TCR基因轉導至患者外周血淋巴細胞后,可在體外產生具有腫瘤反應性的細胞毒性T淋巴。此后,TCR-T技術在發展過程中經歷了四次迭代:

第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞群,經體外擴增后回輸治療。由于這種T細胞克隆數量極少,個體差異很大,因此很難產業化。

第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞,獲取其TCR基因序列,再轉導至患者的外周T細胞上,這種方法使得TCR-T產業化成為可能。

第三代TCR-T是通過優化TCR的親和力,使其能夠更好地識別腫瘤抗原,再將其轉導至患者T細胞上,整體提高TCR-T的成藥性。

第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原(Neoantigen)的高特異性細胞療法,腫瘤應答和安全性大幅提高,但由于個體突變差異,治療可及性還有待進一步研究。

TCR-T療法臨床研究進展

2022年1月25日,FDA批準Kimmtrak(tebentafusp-tebn,IMCgp100)用于 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導向的CD3-T細胞接合劑。成為全球首個上市的TCR藥。

根據Cortellis數據庫,截至目前,全球處于臨床前及以上研究階段的藥物共有117個,其中臨床前61個、臨床1期30個、臨床2期23個。全球在研的TCR-T項目中,70%以上適應癥為實體瘤,主要包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點來看,癌-睪丸(CT)抗原依然是研發熱點,靶向NY-ESO-1的項目數量位居前列。

此外,目前TCR-T療法進展較快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、華夏英泰的 YT-E001等,均處在II期臨床研究階段。

當前全球已經展開的“免疫細胞治療”臨床研究,在ClinicalTrial.gov上注冊的有9003項,其中,中國有1020項,位居全球第二位。全球制藥巨頭積極布局細胞免疫治療領域,加速了臨床應用進程。國內企業中,香雪精準、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中,香雪精準的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國內首個TCR-T臨床試驗許可

藥品資訊

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  • 男性體內雌激素水平過高時,可能會出現一些癥狀,包括乳房發育(男性乳腺發育癥)、體毛減少、性欲降低、體重增加以及情緒波動等。這些癥狀可能與雌激素對男性生殖系統和身體其他部位的影響有關。分析這些癥狀,我們

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  • 女性雄性激素過多可能導致一系列癥狀,包括體毛增多、聲音變低沉、面部油脂分泌增多、痤瘡、月經不規律以及性欲增強等。這些癥狀的出現與雄性激素水平異常升高有關,可能影響女性的生理和心理健康。針對這些癥狀,建

  • 孕激素偏低可以通過調整飲食、改善生活習慣和必要時使用藥物來調理。首先,增加富含孕激素的食物攝入,如大豆、亞麻籽等,它們含有植物雌激素,有助于調節體內激素水平。其次,保持規律的作息時間,減少壓力,因為壓

  • 女性雄性激素水平較高時,可能會出現一系列癥狀,包括多毛癥、皮膚粗糙、聲音低沉、月經不規律、體重增加以及脫發等。這些癥狀的出現與雄性激素水平超過正常范圍有關,可能影響女性的外觀和生理健康。針對這些癥狀,

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  • 雄性激素過多可以通過調整生活方式和飲食習慣來進行調理,但需注意,每個人的情況不同,因此調理方法也應因人而異。首先,可以通過增加富含雌激素的食物攝入來平衡激素水平,比如豆制品和堅果類。其次,保持規律的作

  • 甲狀腺激素低,也稱為甲狀腺功能減退癥,可能表現為疲勞、體重增加、皮膚干燥、脫發、聲音嘶啞、便秘、心率減慢、肌肉酸痛、抑郁和記憶力減退等癥狀。這些癥狀可能因為個體差異而表現不一,但它們共同指向甲狀腺激素

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  • 雌激素水平過高可以通過調整生活習慣和飲食來調理。首先,保持均衡的飲食,增加富含膳食纖維的食物攝入,比如全谷物、豆類和蔬菜,這些食物有助于調節激素水平。其次,適量運動,如每周至少150分鐘的中等強度有氧

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