注射用門冬酰胺酶(埃希)

鹽酸多奈哌齊片

本品的主要成份為門冬酰胺酶。

鹽酸多奈哌齊。

北京雙鷺藥業股份有限公司

貴州圣濟堂制藥有限公司

國藥準字H20065348

國藥準字H20040751

本品適用于治療急性淋巴細胞性白血病（簡稱急淋）、急性粒細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品對上述各種瘤細胞的增殖有抑制作用，其中對兒童急淋的誘導緩解期療效最好，有時對部分常用化療藥物緩解后復發的患者也可能有效，但單獨應用時緩解期較短，而且容易產生耐藥性，故多與其他化療藥物組成聯合方案應用，以提高療效。

用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。

根據不同病種，不同的治療方案，本品的用量有較大差異。以急淋的誘導緩解方案為例：劑量根據體表面積計，日劑量500單位/m2，或1000單位/m2，最高可達2000單位/m2；以10-20日為一療程。

口服。初始用量每次5mg（1片），每日一次，睡前服用；并至少將初始劑量維持1個月...

下列情況禁用： 1、對本品有過敏史或皮試陽性者。 2、有胰腺炎病史或現患胰腺炎者。 3、現患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴重感染者。 4、由于不能排除本品有潛在的致畸胎、致突變和致繼發性癌的作用，妊娠3個月內的孕婦避免使用。

常見不良反應包括：惡心、腹瀉、失眠、嘔吐、肌肉痙攣、乏力、倦怠與食欲減退，癥狀通常輕微且短暫，不必調整劑量，連續服藥癥狀可緩解。較少見的不良反應包括頭痛、頭暈、精神紊亂（幻覺、易激惹、攻擊行為），體重減輕，視力減退，胸痛，關節痛，抑郁，多夢，嗜睡，新的神經癥狀，皮疹，胃痛，胃腸功能紊亂，尿頻或無規律。報道有極少的不良反應為昏厥、心動過緩或心律不齊，竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯，心臟雜音，癲癇或黑便。

本品適用于治療急性淋巴細胞性白血病（簡稱急淋）、急性粒細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品對上述各種瘤細胞的增殖有抑制作用，其中對兒童急淋的誘導緩解期療效最好，有時對部分常用化療藥物緩解后復發的患者也可能有效，但單獨應用時緩解期較短，而且容易產生耐藥性，故多與其他化療藥物組成聯合方案應用，以提高療效。

用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。

1、較常見的有過敏反應、肝損害、胰腺炎、食欲減退，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纖維蛋白原減少等，過敏反應的主要表現為突然發作的呼吸困堆、關節腫痛、皮疹、皮膚瘙癢、面部水腫，嚴重者可發生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌注給藥的晚期兒童白血病，雖其輕度過敏反應的發生率較高，但有報告認為其嚴重過敏反應的發生率較靜注給藥低。過敏反應一般在多次反復注射者易發生，但曾有在皮內敏感試驗（簡稱皮試）陰性的患者發生。另有某些過敏體質者，即使注射做皮試劑量的門冬酰胺酶時，偶然也會產生過敏反應。肝臟損害通常在開始治療的2周內發生，可能出現多種肝功能異常，包括血清丙氨酸氨基轉移酶[ALT（SGPT）]、門冬氨酸氨基轉移酶[AST（SGOT）]、膽紅素等升高、血清白蛋白等降低，曾有經肝穿刺活檢證實有脂肪肝病變的病例。患者如感覺劇烈的上腹痛并伴有惡心、嘔吐，應疑有急性胰腺炎，其中暴發型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有惡心、嘔吐、腹瀉等。 2、少見的有血糖升高、高尿酸血癥、高熱、精神及神經毒性等。血糖過高患者有多尿、多飲、口渴癥狀，其血漿滲透壓可能升高而血酮含量正常。高血糖經停用本品，或給予適量胰島素及補液可以減輕或消失，但少數嚴重的可以致死。高尿酸血癥常發生在開始治療時，由于大量腫瘤細胞快速破壞，致使釋放出的核酸分解的尿酸量增多，嚴重的可引起尿酸性腎病、腎功能衰竭。來自大腸桿菌的門冬酰胺酶含的內毒素可引起高熱、畏寒、寒戰、嚴重的甚至可致死。精神及神經毒性表現為程度不同的嗜睡、精神抑制、精神錯亂、情緒激動、幻覺，偶可發生帕金森綜合征等。其他尚有白細胞減少、免疫抑制、口腔炎等。 3、罕見的有因低纖維蛋白原血癥及凝血因子減少的出血、低脂血癥、顱內出血或血栓形成、下肢靜脈血栓及骨髓抑制等。凝血因子減少與本品抑制蛋白質合成有關。 4、其他：尚有血氨過高、脫發、血小板減少、貧血等。 5、要重視出現的不良反應，對其性質要仔細分析，凡有可能引起嚴重后果的，應立即停用本品，并結合具體表現給相應的治療措施，危急的要積極搶救。

藥理作用：目前認為早老性癡呆認知障礙的發病機制部分與膽堿能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽堿能神經的功能發揮治療作用。它可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。若按上述作用機制推測，隨著病程的進展，功能完整的膽堿能神經元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據表明多奈哌齊可以改變癡呆的基礎病程。毒理研究生殖毒性：大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍），生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達16和10mg/kg/天（按體表面積折算，分別約為推薦人用最大劑量的13和16倍），未見明顯致畸作用。另一試驗中大鼠從妊娠第17天到分娩后第20天連續給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8倍），死產數輕微升高，產后4天內子代的成活率輕微下降。遺傳毒性：在Ames細菌回復突變試驗中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗中，可見多奈哌齊產生誘裂作用。小鼠微核試驗中多奈哌齊未產生誘裂作用。致癌性：目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。

1、來源于埃希大腸桿菌與來源于歐文菌族Erwiniacarotora的門冬酰胺酶間偶有交叉敏感反應。 2、對診斷的干擾： （1）甲狀腺功能試驗，首次注射本品的2日內，患者血清中的甲狀腺結合蛋白濃度下降，直至最后一次注射本品后的4周內，濃度才恢復正常。 （2）由于門冬酰胺的分解，血氨及尿素氮濃度可能增加。 （3）血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加。 （4）在治療的最初3周內，部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間等可能延長，血小板計數可能增加。 （5）由于本品抑制血漿蛋白的合成，患者的血漿纖維蛋白原、抗凝血酶、纖維蛋白溶酶原、血清白蛋白的濃度可能降低。 （6）如有肝功能異常提示為肝毒性、肝損害的征兆。 （7）血清鈣可能降低。 3、下列情況慎用： （1）糖尿病。 （2）痛風或腎尿酸鹽結石史。 （3）肝功能不全、感染等。 （4）以往曾用細胞毒或放射治療的患者。 4、在治療開始前及治療期間隨訪下列檢測：周圍血象、血漿凝血因子，血糖、血清淀粉酶，血尿酸、肝功能、腎功能、骨髓涂片分類、血清鈣、中樞神經系統功能等。 5、由于本品能進一步抑制患者的免疫機制，并增加所接種病毒的增殖能力、毒性及不良反應，故在接受本品治療的3個月內不宜接受活病毒疫苗接種，另與患者密切接觸者的口服脊髓灰質炎疫苗時間亦應推遲。 6、給藥說明： （1）患者必須住院，在對腫瘤化療有經驗的醫生指導下治療，每次注射前須備有抗過敏反應的藥物（包括腎上腺素、抗組胺藥物、靜脈用的類固醇藥物如地塞米松等），及搶救器械。 （2）凡首次采用本品或已用過本品但已停藥一周或一周以上的患者，在注射本品前須做皮試。皮試的藥液可按下列方法制備：加5ml的滅菌注射用水或氯化鈉注射液入小瓶內搖動，使小瓶內10000單位的門冬酰胺酶溶解，抽取0.1ml（每1ml含2000單位），注入另一含9.9ml稀釋液的小瓶內，制成濃度約為lml含20單位的皮試藥液。用0.1ml皮試液（約為2.O單位）做皮試，至少觀察1小時，如有紅斑或風團極為皮試陽性反應。患者必須皮試陰性才能接受本品治療。 （3）應從靜脈大量補充液體，堿化尿液，口服別嘌醇，以預防白血病或淋巴瘤患者發生高尿酸血癥和尿酸性腎病。 （4）由于使用本品后會很快產生抗藥性，故本品不宜用作急淋等患者緩解后的維持治療方案。 （5）本品可經靜滴、靜注、或肌注給藥。靜注前必須用火菌注射用水或氯化鈉注射液加以稀釋，每10000單位的小瓶稀釋液量為5ml。靜注給藥時，本品應經正在輸注的氯化鈉或葡萄糖注射液的側管注入，靜注的時間不得短于半小時。靜滴法給藥，本品要先用等滲液如氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋，然后加入氯化鈉或5%葡萄糖注射液中滴入。 （6）肌內注射，先要在含本品10000單位的小瓶內加入2ml氯化鈉注射液加以稀釋，每一個肌注部位每一次的肌注量不應超過2ml。不論經靜脈或肌內注射，稀釋液一定要成澄清才能使用，且要在稀釋后8小時內應用。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：由于不能排除本品有潛在的致畸胎、致突變和致繼發性癌的作用，妊娠3個月內的孕婦避免使用。由于考慮到本品對嬰兒的危害，在哺乳期間接受治療的乳母應停止哺乳。 8、兒童用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。 9、老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。 10、藥物過量：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

應當由一個在阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療方面有經驗的醫師開始并監督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認的標準（如DSMIV，ICD10）來診斷，只有當患者有可靠的照料者并且能夠經常監控病人服用藥物時才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續，只要對病人治療的益處一直存在。因此，多奈哌齊的臨床療效應當定期被重新評估。當治療的益處不再存在時，應當考慮終止治療。每個病人對于多奈哌齊的反應是不能被預估的。對于那些嚴重的阿爾茨海默型癡呆病人，其他類型的癡呆或其他類型的記憶損傷（例如：與年齡相關的認知功能減退）病人應用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。心血管系統：膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產生迷走樣作用（如心動過緩），患有“病竇綜合征”或其他室上性心臟傳導疾病病人需尤其注意。曾有昏厥和癲癇發生的報道。需特別注意觀察那些可能患有心臟傳導阻滯或竇性停搏的病人。消化系統：對于患潰瘍病危險性增大的病人，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的（NSAIDS）病人應監測其癥狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗中，與安慰劑比，消化性潰瘍或胃