注射用唑來膦酸

替吉奧膠囊

本品主要成份為唑來膦酸。

本品為復方制劑，每粒膠囊含：20mg規格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

NovartisPharmaSchweizAG

齊魯制藥有限公司

H20090259

國藥準字H20100150

用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

1.成人和老年人對于HCM患者(白蛋白修正的血清鈣≥(greaterthanorequalto)3.0mmol/L或12mg/dl)，推薦劑量為4mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100mL稀釋，進行不少于15分鐘靜脈輸注。2.白蛋白修正的血清鈣(mg/dL)=患者血鈣(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。3.給藥前必須測試患者的水化狀態，治療中尿排量應維持2L/天，應根據患者的臨床狀態進行給藥。由于該藥對腎功能損害可能導致腎衰的危險性，一次給藥劑量不得超過4mg。4.再次治療血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的(只出現在8mg劑量組中)。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時，治療前應檢測患者的血清肌酐水平。5.腎功能不全患者到目前為止的研究表明，對于輕度、中度腎功能損傷的患者無需調整劑量和給藥時間(血清肌酐<400umol/L或4.5mg/dl)。6.肝功能不全者由于臨床上嚴重肝功能不全患者的病例數有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。

替吉奧膠囊聯合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者：一般情況下，根據體...

1對本品或其它雙膦酸類藥物過敏的患者禁用；2嚴重腎功能不全者不推薦使用；3孕婦及哺乳期婦女禁用。

。

孕婦及哺乳期婦女用藥：)。 老年用藥： 。2.重要的注意事項：（1）替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期詳見 孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。妊娠婦女服用UFT后曾發生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發現致畸作用(妊娠大鼠和家兔連續口服替吉奧膠囊(相當于加氟7mg/kg和1.5mg/kg)發現胎兒內臟異常、骨骼異常和骨化延遲)]。（2）哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳［尚無臨床資料,但動物(大鼠)試驗發現替吉奧膠囊

用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

藥理作用:唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞調亡，還可通過與骨的結合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收，唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。毒理研究:遺傳毒性:本品Ames細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍）。高劑量組動物出現排卵抑制和受孕率下降，中劑量和高劑量組動物均出現胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數及活胎數減少，新生鼠的存活率下降，所有劑量組母鼠均出現難產及圍產期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導致圍產期低血鈣有關，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數減少、胎仔骨骼、內臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現為未骨化和骨化不全、骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小，小腦發育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴張、腭裂、水腫等毒性反應。低劑量組動物胎仔也出現骨骼畸形，本試驗中高劑量組母體動物出現體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現母體死亡和流產，此現象可能與藥物引起的低血鈣有關。致癌性：采有小鼠和大鼠進行了常規終生致癌試驗研究。小鼠經口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發生率增加。大鼠經口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發生率的增加。

藥理作用： 1.抗腫瘤作用：替吉奧可抑制裸鼠(大鼠和小鼠)人胃癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎癌皮下移植的生長，可延長小鼠Lewis肺癌和L5178Y轉移模型生存時間。2.作用機理：替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(Oxo)組成。其作用機制為：口服后FT在體內逐漸轉化成5-氟尿嘧啶(5-FU)。CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-FU分解代謝酶——DPD，從而提高來自FT的5-FU的濃度。伴隨著體內5-FU濃度的升高，腫瘤組織內5-FU磷酸化產物——5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強抗腫瘤療效。Oxo口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制5-FU轉化為5-氟核苷酸，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道毒副反應。5-FU的主要作用機理是通過其活性代謝產物FdUMP和dUMP與胸腺嘧啶核苷酸合成酶競爭性結合，同時與還原型葉酸形成三聚體，從而抑制DNA的合成。另外，5-FU轉化為FUTP并整合至RNA分子，從而破壞RNA功能。 毒理研究： 急性毒性試驗結果顯示，小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beag

1首次使用本品時應密切監測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應給予必要的補充治療；2伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時應慎重；3接受本品治療時，如出現腎功能惡化，應停藥至腎功能恢復至基線水平；4對阿司匹林過敏的哮喘患者應慎用本品。

1.慎用［下列患者應慎用替吉奧膠囊］（1）有骨髓抑制的患者［可能會加重骨髓抑制]；（2）腎功能異常的患者［因5-FU分解代謝酶抑制劑——吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血液濃度升高， 從而加重骨髓抑制等不良反應詳見