吡非尼酮膠囊

二羥二丁基醚軟膠囊

本品主要成份為：吡非尼酮。

二羥二丁基醚dihydroxydibutylether

北京康蒂尼藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20133376

H20050065

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

1.急性、亞急性、慢性膽道系統(tǒng)炎癥性瘀滯性疾病：如膽囊炎、膽管炎、膽石癥、膽汁性肝硬化、肝炎、肝炎后綜合征，膽道手術(shù)后綜合征。這些疾病在臨床上往往有以下癥狀及體征：上腹飽脹不適，右上腹疼痛，右肩放射性疼痛，惡心，噯氣，嘔吐，食欲不振。劍突下偏右壓痛，右上腹飽滿，肝區(qū)叩擊痛或不適，莫非氏征（+）/（-），發(fā)熱等。2.伴有胃炎的脂肪消化不良、飯后嗜睡和膽原性偏頭痛。3.高脂血癥，尤其是高膽固醇血癥。4.植物神經(jīng)性肌張力障礙所致膽囊運動障礙（高張性/低張性），膽囊憩室、畸形等。

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高...

每天一粒，每日三次，飯前口服。可酌情增加至每日4~6粒。起效迅速，一般服藥6~10日即顯效，總療程根據(jù)病情具體情況確定。

根據(jù)國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.嚴重不良反應(yīng) （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進行適當(dāng)?shù)奶幚怼?（2）嚴重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反應(yīng)（詳見說明書）

嚴重肝功能不全、肝昏迷、膽道完全性梗阻、膽囊腫大。青光眼及嚴重前列腺肥大者慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風(fēng)險。在大鼠試驗中，確認出現(xiàn)時懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档停⒂邢驄雰恨D(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗中，確認導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象。總之，在很多動物實驗中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。 2、哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。 兒童用藥：本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。 老年用藥：一般的老年人生理機能都有所下降，

兒童注意事項： 無證據(jù)顯示對兒耄生長發(fā)育有影響，可用成人2/3劑量。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期可服用。 老人注意事項： 老年患者如合并青光眼及良性前列腺增生者慎用。

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

1.急性、亞急性、慢性膽道系統(tǒng)炎癥性瘀滯性疾病：如膽囊炎、膽管炎、膽石癥、膽汁性肝硬化、肝炎、肝炎后綜合征，膽道手術(shù)后綜合征。這些疾病在臨床上往往有以下癥狀及體征：上腹飽脹不適，右上腹疼痛，右肩放射性疼痛，惡心，噯氣，嘔吐，食欲不振。劍突下偏右壓痛，右上腹飽滿，肝區(qū)叩擊痛或不適，莫非氏征（+）/（-），發(fā)熱等。2.伴有胃炎的脂肪消化不良、飯后嗜睡和膽原性偏頭痛。3.高脂血癥，尤其是高膽固醇血癥。4.植物神經(jīng)性肌張力障礙所致膽囊運動障礙（高張性/低張性），膽囊憩室、畸形等。

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。 ?吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細胞積聚，減弱成纖維細胞受到細胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細胞因子產(chǎn)生以及細胞外基質(zhì)的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、人鼠肝細胞UDS試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。CHL細胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

藥效學(xué)本品具有利膽、消炎、解痙、護肝、降脂、排石的作用。1.利膽：促進膽汁迅速、強烈、持久地分泌。經(jīng)過十二指腸引流(插管)測定，證實了其泌膽作用。起效時間快，用藥后10～20分鐘起效，30～60分鐘達到泌膽高峰，膽汁量增加，膽固醇膽鹽，磷脂，膽紅素等有形成分亦在一定范圍內(nèi)隨著劑量的不同呈比例增加，較用藥前增加70%～220%。藥效持續(xù)時間長，達180分鐘以上。而這種利膽作用又是非常專一的，兩倍于閾值的劑量仍不影響其他生理功能。2.消炎作用：肝膽道疾病主要病理生理基礎(chǔ)為膽道的炎癥和水腫，尤其是較小膽管及毛細膽管，嚴重者形成毛細膽管炎性梗阻，甚至影響細胞的分泌功能，產(chǎn)生黃疸。保膽健素能有效地減輕炎性水腫及其所致的膽汁返流，從而恢復(fù)了膽道的暢通，起到了消炎利膽、祛黃的作用，改善了由此而引起的一系列臨床癥狀。3.解痙作用，但無膽道動力學(xué)的影響。本品具有松弛奧迪氏括約肌的作用，有助于膽汁排入小腸，而無促膽囊收縮的作用，對胃及小腸平滑肌在動物實驗中發(fā)現(xiàn)僅在高劑量200～400mg/kg時有輕微的收縮反應(yīng)。對幽門括約肌有收縮作用，這對防止十二指腸內(nèi)容物反流至胃內(nèi)是一種保護性的反應(yīng)，其機理可能是藥物的直接效應(yīng)或是通過某些胃腸道激素的作用。4.護肝作用：動物實驗顯示對酒精中毒的肝臟組織及細胞的損傷遠較對照組低，顯示了其明顯的護肝作用。5.排石作用：由于高效的泌膽汁作用，膽道系統(tǒng)內(nèi)膽汁不斷更新，使成膽石系數(shù)降低，結(jié)石不易形成，膽酸的增加使膽固醇酯化增加，減少了膽固醇結(jié)石的產(chǎn)生。另外，通過其利膽作用，對膽道系統(tǒng)的機械沖刷，使泥沙樣結(jié)石及術(shù)后殘留結(jié)石的排出有較好效果。6.降脂作用：對血清膽固醇，有促進排出及分解代謝的作用，下降幅度25～30%，可使高膽固醇血癥患者的血膽固醇水平恢復(fù)正常。7.提高膽汁內(nèi)抗生素的濃度，有利于合用抗生素時對膽道炎癥的治療。藥動學(xué)經(jīng)用同位素14C標(biāo)記的藥物在動物實驗中得出的數(shù)據(jù)顯示本藥幾乎能完全吸收，口服后10分鐘已在大部分組織中測到較高水平的放射性，30分鐘達到血濃度高峰，肝和腎是主要的靶器官。排泄：24小時內(nèi)完全排出，而大部分在頭7～8小時經(jīng)尿及膽汁中排出。部分經(jīng)腸肝循環(huán)重吸收。

1、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會進一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項 （1）本品可導(dǎo)致嚴重的過敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明，包括： ①外山時應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應(yīng)的機率。 （2）應(yīng)用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況， 因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動作協(xié)調(diào)能力而完成的運動，則

嚴重前列腺肥大及青光眼患者慎用。