艾度硫酸酯酶β注射液

替米沙坦分散片

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

本品主要成份為：替米沙坦。

北海康成(北京)醫(yī)藥科技有限公司

浙江泰利森藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

國藥準(zhǔn)字H20140033

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開展臨床試驗(yàn)。

高血壓 用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。 降低心血管風(fēng)險(xiǎn) 本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE） 抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)包括冠狀動(dòng)脈疾病.外周動(dòng)脈疾病、卒中、一過性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損 害證據(jù)的高危2型糖尿病（胰島素依賴或非胰島素依賴）病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同 時(shí)使用（例如降壓藥物.抗血小板藥物或降脂藥）。 不推薦替米沙坦與ACE抑制劑同時(shí)使用。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過8小時(shí)。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

本品在餐時(shí)或餐后服用均可。 治療原發(fā)性高血壓：應(yīng)個(gè)體化給藥。常用初始劑量為每次4...

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

安慰劑對照的高血壓治療臨床研究表明替米沙坦的不良事件總發(fā)生率為（41.4%），安慰劑為（43.9%），二者相似。這些不良反應(yīng)呈非劑量依賴性，與患者性別、年齡和種族亦無關(guān)。替米沙坦在患者中用于降低心血管患病率的安全性數(shù)據(jù)與用于降低治療的患者中一致。（其余詳見說明書）

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠婦女：不推薦在妊娠三個(gè)月使用血管緊張素II受體拮抗劑。妊娠中期三個(gè)月及最后三個(gè)月時(shí)使用血管緊張素II受體拮抗劑的禁忌證。 關(guān)于替米沙坦在妊娠女性中的使用沒有足夠數(shù)據(jù)。在動(dòng)物中的研究表明有生殖毒性。（詳見說明書） 哺乳期使用：目前還沒有在哺乳期使用替米沙坦的相關(guān)信息，已草擬不推薦使用本品。 兒童用藥：目前尚缺乏18歲以下的兒童和青少年應(yīng)用本品的安全性和有效性證據(jù)，故不推薦18歲以下兒童和青少年使用本品。 老年用藥：老年人通常無需調(diào)整劑量。 高血壓臨床研究中所有接受替米沙坦治療的患者

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開展臨床試驗(yàn)。

高血壓 用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。 降低心血管風(fēng)險(xiǎn) 本品適用于年齡55歲及以上.存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE） 抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死.卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)包括冠狀動(dòng)脈疾病.外周動(dòng)脈疾病、卒中、一過性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損 害證據(jù)的高危2型糖尿病（胰島素依賴或非胰島素依賴）病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同 時(shí)使用（例如降壓藥物.抗血小板藥物或降脂藥）。 不推薦替米沙坦與ACE抑制劑同時(shí)使用。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗(yàn)。

藥理作用：血管緊張素I(AI)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE,激肽酶II）催化生成血管緊張素（AII）。AII是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放、心臟興奮及腎臟對鈉的重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上（如血管平滑肌和腎上腺）AT1受體的結(jié)合，從而抑制AII的血管收縮及醛固酮分泌作用。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合遠(yuǎn)高于AT2（大于3000倍） 獨(dú)立研究：遺傳毒性： 替米沙坦Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞遺傳試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)均為陰性。 生殖毒性：大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)100mg/kg/d，按mg/m2計(jì)算和平均系統(tǒng)暴露量（妊娠第6天時(shí)）計(jì)算，分別相當(dāng)于人最大推薦量80mg/d的13倍和50倍，未見對母體生育力和子代生長發(fā)育的明顯影響。 致癌性：小鼠和大鼠分別通過摻食法經(jīng)口給予替米沙坦達(dá)2年，最大劑量均為1000mg/kg/d，按mg/m2計(jì)算分別為最大推薦劑量的59和13倍，未見致癌作用。已證明上述最大劑量可使小鼠和大鼠平均系統(tǒng)暴露量分別比人體最大推薦劑

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心

詳見說明書。