阿立哌唑口崩片

右佐匹克隆片

本品主要成分為阿立哌唑。化學名稱：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)喹啉酮(化學式、分子式、分子量詳見說明書)

本品的活性成分為右佐匹克隆。

齊魯制藥有限公司

上海上藥中西制藥有限公司

國藥準字H20203175

國藥準字H20120001

用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期(4周和6周)對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

用于治療失眠。

由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥；而另一些患者開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應最短。成人：口服，每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周后，可根據個體的療效和耐受性情況逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此后，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應超過30mg。服用方法：保持手部干燥，迅速取出藥片置于舌面，阿立哌唑口腔崩解片在數秒內即可崩解，不需用水或只需少量水，借吞咽動作入胃起效，患者不應試圖將藥片分開或咀嚼。

1.本品應個體化給藥，成年人推薦起始劑量為入睡前2mg，由于3mg可以更有效的延長睡眠時間，可根據臨床需要起始劑量為或增加到3mg。 2.主訴入睡困難的老年患者推薦起始劑量為睡前1mg，必要時可增加到2mg.睡眠維持障礙的老年患者推薦劑量為入睡前2mg(見注意事項)。 3.如高脂肪飲食后立刻服用右佐匹克隆有可能會引起藥物吸收緩慢，導致右佐匹克隆對睡眠潛伏期的作用降低。 4.特殊人群：嚴重肝損患者應慎重使用本品，初始劑量為1mg。 5.合用CYP抑制劑：與CYP3A4強抑制劑合用，本品初始劑量不應大于1mg，必要時可增加至2mg。

已知對本品過敏的患者禁用。

　　1.對本品及其成份過敏者、失代償的呼吸功能不全患者、重癥肌無力、重癥睡眠呼吸暫停綜合癥患者禁用; 　　2.妊娠婦女及哺乳期婦女慎用; 　　3.18歲以下兒童慎用。

兒童注意事項： 有關18歲以下兒童用藥的安全性、有效性尚未確立，不推薦服用此藥。 妊娠與哺乳期注意事項： 　　妊娠婦女及哺乳期婦女慎用。 老人注意事項： 尚不明確。

用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期(4周和6周)對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

用于治療失眠。

在5592例精神分裂癥、雙相障礙的躁狂和阿爾茨海默氏病性癡呆患者參加的多劑量、上市前試驗中，評估了阿立哌唑的安全性；其中暴露量約為3639病例年。總計1887例阿立哌唑治療者至少治療了180天，1251例阿立哌唑治療者至少治療了1年。由于患者的特征和其他因素與臨床試驗不同，因此下列表格中的數據不能用于預測普通醫療實踐過程中不良反應的發生率。同樣，引用的頻率不能與從其他涉及不同治療、使用和研究者的臨床調查中獲得的數據進行比較。然而，引用的數據確實可為醫師提供某些基礎，以評估藥物和非藥物因素對研究人群發生不良事件的相對貢獻。同時，盡管報道的下列不良事件發生在臨床研究期間，但并不—定是由阿立哌唑引起。1、在短期安慰劑對照試驗中與停藥相關的不良事件因不良事件而導致的停藥率在阿立哌唑治療者(7%)和安慰劑治療者(9%)中沒有差異，且導致停藥的不良事件類型在阿立哌唑和安慰劑治療者中也相同。人口亞群組研究沒有發現任何明確的因年齡、性別或種族不同而不良事件發生率有差異的證據。2、與劑量相關的不良事件4個不同固定劑量(2、10、15、20和30mg/d)阿立呱唑和安慰劑的對照試驗評估了治療時出現的不良事件發生率的劑量-效應關系。這一由研究分層的分析指出：唯一可能具有劑量-效應關系且只有在30mg時最明顯的不良事件為嗜睡(安慰劑為7.7%、15mg為8.7%、20mg為7.5%、30mg為15.3%)。3、錐體外系癥狀在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑冶療者報道的EPS發生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異，而Barnes靜坐不能評定量表除外(阿立哌唑為0.08；安慰劑為-0.05)。同樣，在長期(26周)安慰劑對照試驗中，也沒有顯示出阿立呱唑和安慰劑之間存在差異。4、實驗室檢測異常4-6周安慰劑對照試驗的組間比較顯示：在受試者的常規血生化、血常規或尿常規參數改變的比例方面，阿立哌唑和安慰劑之間不存在臨床意義的顯著性差異。同樣，在因此而導致的停藥率方面，阿立哌唑/安慰劑之間也無差異。在長期(26周)安慰劑對照試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者在泌乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測定值與基線間的平均改變無臨床意義的顯著性差異。5、體重增加在短期試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者之間的平均體重增加有輕微差異(分別為+0.7kg和-0.05kg)，符合體重增加標準(體重增加＞7%)的患者百分數也存在差異：阿立哌唑為8%、安慰劑為3%。6、ECG變化安慰劑對照試驗的混合組間比較顯示：出現ECG參數重要改變的患者比例，在阿立哌唑和安慰劑之間沒有顯著差異；事實上，在10到30mg/d的劑量范圍內，阿立哌唑可輕微縮短QTc間期、阿立哌唑治療者心率增加的平均值為4次/分鐘，安慰劑治療者為1次/分鐘。7、在臨床試驗中，阿立哌唑治療者發生率≥2%和高于安慰劑的不良事件在短期安慰劑對照試驗中治療時出現的發生率≥2%的不良事件系統不良事件報道事件的患者數阿立哌唑(n=926)安慰劑(n=413)全身頭痛3225無力75發熱21消化系統惡心1410嘔吐127便秘108神經系統焦慮2524失眠2419頭暈117嗜睡118靜坐不能107震顫32呼吸系統鼻炎43咳嗽32皮膚和附屬器官皮疹65特殊感覺視力模糊318、臨床試驗中觀察到的其他發現(發生率＜2%的不良事件)不良事件采用系統來分類，并按以下發生頻率的定義以下降頻率的次序排列：常見不良事件指至少1/100的患者出現的事件(本處所列的僅為安慰劑對照試驗中未列入表格中的不良反應)；少見不良事件指1/100～1/1000的患者出現的事件；罕見不良事件指少于1/1000的患者發生的事件。全身：常見-流感綜合征、周圍性水腫、胸痛、頸痛、頸強直；少見-骨盆痛、自殺傾向、面部浮腫、不適、光敏感、臂強直、頜痛、寒戰、氣脹、腹部增大、胸部緊迫感；罕見-咽喉痛、背緊、頭沉重、念珠菌病、咽喉發緊、腿強直、頸緊、Mendelson氏綜合征、中暑。心血管系統：常見-高血壓、心動過速、低血壓、心動過緩；少見-心悸、出血、心肌梗塞、QT間期延長、心臟停搏、心房顫動、心力衰竭、AV傳導阻滯、心肌缺血、靜脈炎、深靜脈血栓、心絞痛、期外收縮；罕見-血管迷走神經反應、心臟擴大癥、心房撲動、血栓性靜脈炎。消化系統：常見-厭食、惡心和嘔吐；少見-食欲增加、腸胃炎、吞咽困難、胃腸脹氣、胃炎、齲齒、牙齦炎、痔瘡、胃食管反流、胃腸道出血、牙周膿腫、舌浮腫、大便失禁、大腸炎、直腸出血、口腔炎、口腔潰瘍、膽囊炎、糞便嵌塞、口腔念珠菌病、膽石癥、噯氣、腸梗阻、消化性潰瘍；罕見-食管炎、牙齦出血、舌炎、嘔血、黑糞、十二指腸潰瘍、唇炎、肝炎、肝大、胰腺炎、腸穿孔。內分泌系統：少見-甲狀腺功能低下；罕見-甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進。血液/淋巴系統：常見-瘀斑、貧血；少見-低色性貧血、白細胞減少癥、白細胞增多、淋巴結病、血小板減少；罕見-嗜酸性細胞增多、血小板增多、巨幼細胞性貧血。代謝和營養性障礙：常見-體重減輕、肌酸磷酸激酶增多；少見-脫水、水腫、高膽固醇血癥、高血糖、低鉀血、糖尿病、SGPT增加、高血脂、低血糖、口渴、BUN增加、低鈉血、SGOT增加、堿性磷酸酶增加、缺鐵性貧血、肌酐增加、膽紅素血癥、乳酸脫氫酶增加、肥胖；罕見-高鉀血、痛風、高鈉血、發紺、高尿酸血癥、低血糖反應。肌肉骨骼系統：常見-肌肉痛性痙攣；少見-關節痛、骨痛、肌萎縮、關節炎、關節病、肌肉無力、痙攣、滑囊炎；罕見-橫紋肌溶解、肌腱炎、腱鞘炎、風濕性關節炎、肌病。神經系統：常見-抑郁、神經過敏、唾液分泌增多、敵意、自殺念頭、躁狂反應、異常步態、混亂、齒輪樣強直；少見-肌張力障礙、痙攣、注意力受損、感覺異常、血管舒張、感覺遲鈍、四肢震顫、陽萎、運動遲緩、性欲降低、驚恐發作、淡漠、運動障礙、嗜睡、眩暈、發音困難、遲發性運動障礙、共濟失調、記憶損害、昏迷、性欲增加、健忘、腦血管意外、活動過度、人格解體、運動功能減退、不寧腿、肌陣攣、煩躁不安、神經病、反射增強、思維緩慢、運動過度、感覺過敏、張力減退；罕見-譫妄、欣快、頰舌綜合征、運動不能、情感遲鈍、意識降低、動作失調、腦缺血、反射減弱、強迫性思維、顱內出血。呼吸系統：常見-呼吸困難、肺炎；少見-哮喘、鼻出血、呃逆(打嗝)、喉炎；罕見-咯血、吸入性肺炎、痰多、鼻腔干燥、肺水腫、肺栓塞、缺氧、呼吸衰竭、呼吸暫停。皮膚及附件：常見-皮膚干燥、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍；少見-痤瘡、水泡大皰疹、皮疹、脫發、牛皮癬、溢脂性皮炎；罕見-斑丘疹、脫落性皮炎、風疹。特殊感覺系統：常見-結膜炎、耳痛；少見-眼干、眼痛、耳嗚、中耳炎、白內障、味覺改變、瞼炎；罕見-流淚增加、頻繁眨眼、外耳炎、弱視、耳聾、復視、眼出血、畏光。泌尿生殖系統：常見-尿流中斷；少見-膀胱炎、尿頻、白帶增多、尿潴留、血尿、排尿困難、停經、異常射精、陰道出血、陰道念珠菌病、腎臟衰竭、子宮出血、月經過多、蛋白尿、腎結石、夜尿增多、多尿、尿急；罕見-乳房痛、子宮頸炎、女性泌乳、性高潮缺乏、尿道灼熱、糖尿、男子女性型乳房、尿結石、陰莖異常勃起

1、藥理作用：右佐匹克隆是一種非苯二氮卓類催眠藥。右佐匹克隆催眠作用的確切機制尚不清楚，但認為是作用于與苯二氮卓受體偶聯的GABA受體復合物引起的。2、遺傳毒性：右佐匹克隆的小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗結果陽性、CHO細胞染色體畸變試驗結果不明確，Ames試驗、UDS試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。右佐匹克隆代謝產物(S)-N-脫甲基-佐匹克隆的CHO細胞、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果為陽性，Ames試驗、32P-末端標記DNA加合試驗、小鼠在體骨髓細胞染色體琦變試驗、微核試驗結果均為陰性。3、生殖毒性：在生育力與早期胚胎發育毒性試驗中，雄性與雌性大鼠經口給予右佐匹克隆分別達45、180mg/kg/天，兩種性別動物的生育力均降低，雌雄動物在高劑量給藥時，雌性動物未發生妊娠，未見影響劑量均為5mg/Kg/天(按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量的16倍)。其他影響包括著床前丟失增加(無影響劑量為25mg/Kg)、動情周期異常(無影響劑量為25mg/Kg)，以及精子數量與活動度降低、形態異常的精子數增加(無影響劑量為5mg/Kg)。在胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠與家兔在器官形成期經口給藥，在所測試的最高劑量下未見致畸毒性(分別為250與16mg/Kg/天，按mg/m2推算分別相當于人最大推薦劑量的800與100倍)。在大鼠中，在出現母體毒性的劑量125、150mg/Kg/天時，可見胎仔重量輕微降低，發育遲緩，但劑量為62.5mg/Kg/天(按mg/m2推算相當于人最大推薦劑量的200倍)時未見改變。在圍產期毒性試驗中，大鼠在妊娠與哺乳期經口給予右佐匹克隆達180mg/Kg/天。可見各劑量組著床后丟失增加，幼仔體重與存活率降低，幼仔驚嚇反應增強。最低劑量為60mg/Kg/天，按mg/m2推算分別相當于人最大推薦劑量的200倍。試驗中未見明顯的母體毒性，對子代其他行為指標或生殖功能未見影響。

1．體位性低血壓因阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療精神分裂癥(n=926)的5個短期安慰劑對照試驗中，與體位性低血壓相關事件的發生率包括：體位性低血壓（安慰劑1%、阿立哌唑19%）、體位性頭暈眼花（安慰劑1%、阿立哌唑0.9%）和昏厥（安慰劑1%、阿立哌唑06%）。對于血壓體位性顯著改變（定義：從仰臥到直立時收縮壓至少降低30mmHg）的發生率，阿立哌唑與安慰劑之間無統計學差異(阿立哌唑治療者中為14%、安慰劑治療者中為12%)。阿立哌唑應慎用于心血管疾病（心肌梗塞、缺血性心臟病、心臟衰竭或傳導異常病史）患者、腦血管疾病患者或誘發低血壓的情況（脫水、血容量過低和降壓藥治療）。2．癲癇發作在短期安慰劑對照試驗中，有0.1%(1/926)的阿立哌唑治療者出現癲癇發作。與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應慎用于有癲癇病史或癲癇閾值較低的情況（如：阿爾茨海默氏病性癡呆）。癲癇閾值較低的情況在65歲以上人群中較常見。3．潛在的認知和運動損害在短期安慰劑對照試驗中，11%的阿立哌唑治療者報道有嗜睡，而安慰劑治療者為8%；0.1%(1/926)的阿立哌唑治療者因嗜睡導致的停藥。與安慰劑相比，盡管阿立哌唑的嗜睡發生率相對略有升高，但與其他抗精神病藥一樣，阿立哌唑也可能會損害判斷、思考或運動技能。應警告患者小心駕駛汽車，直到確信阿立哌唑治療不會給他們帶來負面影響。4．體溫調節干擾機體降低體溫的能力是抗精神病藥的特征。當阿立哌唑處方給將導致體溫升高情況（如：劇烈運動、過熱、同時服用抗膽堿能活性藥物、脫水）的患者時，建議應進行適當的護理。5．吞咽困難食管運動障礙和誤吸與使用抗精神病藥有關。吸人性肺炎是老年患者，尤其是有進行性阿爾茨海默氏病性癡呆患者發病和死亡的常見原因。阿立哌唑和其他抗精神病藥應慎用于有吸人性肺炎風險性的患者。6．自殺在精神病中，自殺傾向具有固有可能性，藥物治療時應密切監護高危患者。為了減少過量的風險性，阿立哌唑的處方量應最小，且對患者進行良好管理。7．合并其它疾病患者使用在伴癡呆的精神病患者中，沒有確立阿立哌唑治療的安全性和有效性。如果醫師選擇用阿立哌唑治療這些患者，應特別慎重，尤其是那些出現吞咽困難或過度嗜睡的患者，他們可能會出現意外損傷或誤吸。在近期心肌梗死或不穩定性心臟病史的患者中，沒有評估或使用阿立哌唑。在上市前的臨床研究中，排除了有這些診斷的患者。8．與抗精神病藥物相關的惡性綜合征(NMS)報道與服用抗精神病藥（包括：阿立哌唑）相關的潛在致命性的綜合癥狀被稱為與抗精神病藥物相關的惡性綜合征(NMS)。在阿立哌唑上市前的全球臨床資料中，有2例出現可能的NMS。NMS的臨床表現：高燒、肌強直、精神狀態改變和自主神經不穩定性證據（不規律的脈搏或血壓，心動過速、出汗和心臟心律失常）。其他征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎衰竭。診斷性評估有這-綜合征的患者十分復雜。為了取得這一診斷，重要的是要排除以下情況一臨床表現同時包括嚴重的內科疾病（如：肺炎、全身感染等）和未治療或治療不充分的錐體外系征兆和癥狀(EPS)。在鑒別診斷時的另一個重要考慮因素包括：中樞抗膽堿能毒性、藥源性發熱和原發中樞神經系統病。NMS的處理應包括：1）立即停止抗精神病藥和不是當前治療必需的其他藥物；2）加強癥狀治療和醫學監測；3）治療伴隨的有現成特定治療方法的嚴重內科問題。對于無并發癥的NMS，目前沒有一致同意的特定藥物治療方案。如果一個患者從NMS中恢復后還需要抗精神病藥治療，應慎重考慮到藥物治療再次引入NMS的可能性。因曾報道NMS的復發，故應密切監測患者。9．遲發性運動障礙在抗精神病藥治療的患者中，可能會發生不可逆的無意識性運動動力障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人（尤其是老年女性）中的發生率最高，但不可能在抗精神病治療初期僅依據流行病學估計來預測哪些患者可能會發生該綜合征。不清楚抗精神病藥在引起遲發性運動障礙的可能性方面是否存在差異。已經確定隨著治療療程的增加，以及患者服用抗精神病藥的總累計劑量的增加，發生遲發性運動障礙的風險及其變成不可逆的可能性也增加。然而，在低劑量短暫治療后也可能會發生該綜合征，但一般很少見。盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會部分或完全緩解，但目前對確診為遲發性運動障礙的病例沒有已知的治療方案。然而，抗精神病治療本身可能抑制（或部分抑制）這一綜合征的征兆和癥狀，從而可能掩蓋了病程的發展。仍不清楚癥狀抑制對綜合征的長期病程是否有影響。在這些顧慮基礎之上，應用阿立哌唑時應采用一種最可能使遲發性運動障礙的發生降低到最小的方式。對于遭受慢性疾病的患者，進行長期抗精神病治療應有所保留，這些患者包括：(1)已知用抗精神病藥治療有效；(2)可供選擇、等效、潛在傷害性更小的治療不能獲得或不合適。在需要長期治療的患者中，應尋求能產生滿意臨床療效的最低治療劑量和最短治療時間。應定期重新評估連續治療的必要性。如果阿立哌唑治療者出現遲發性運動障礙的征兆和癥狀，應考慮停止藥物治療。然而，某些患者盡管存在這一綜合征，可能還是需要阿立哌唑治療。10．高血糖和糖尿病有報道顯示，非典型抗精神病藥治療的患者中，高血糖在一些病例中很嚴重并伴隨有酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療者幾乎沒有高血糖的報道。盡管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚的是這一有限的經驗是否是該報道量最小的唯一原因。評估使用非典型抗精神病藥和葡萄糖異常之間的關系十分復雜，原因在于：精神分裂癥患者中糖尿病的基礎風險性增加的可能性以及普通人群中糖尿病發生率的升高。在這些混淆因素的干擾下，使用非典型抗精神病藥和高血糖相關不良事件之間的關系更難以完全理解。然而，不包括阿立哌唑的流行病學研究提示：用這些研究中包括的非典型抗精神病藥治療的患者，其治療時出現高血糖相關不良事件的風險性增加。因在這些研究進行時阿立呱唑還未上市，所以不知道阿立哌唑是否與這一增加的風險性相關。在非典型抗精神病藥治療的患者中，沒有明確的高血糖相關不良事件的風險估計值。明確診斷為糖尿病的患者在開始非典型抗精神病藥治療時應定期檢測血糖控制的惡化情況。有糖尿病（如：肥胖、糖尿病家族史）危險因素、開始非典型抗精神病藥治療的患者應在治療前和治療中定期接受空膜血糖測試。非典型抗精神病藥治療的任何患者均應監測高血糖癥狀：口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥治療期間出現高血糖癥狀的患者應進行空腹血糖測試。在某些病例中，當停止非典型抗精神病藥治療時，高血糖就會自行消失：然而，某些患者盡管停用了可疑藥物，還需繼續降糖治療。11．由于包括本品在內的抗精神病藥物對Lewybody性癡呆或帕金森氏癥患者可能增加與抗精神病藥物相關的惡性綜合征或帕金森樣癥狀的風險，因此醫生在處方時應權衡利弊。12．在老年癡呆患者中的心血管不良反應，包括中風在與癡呆有關的精神病患者的安慰劑對照臨床研究（兩個可變劑量和一個固定劑量研究）中，阿立哌唑治療組（平均年齡：84歲，年齡范圍：78-88歲）的心血管不良反應（如：中風、短暫性缺血發作，包括死亡）的發生率有所升高。在固定劑量研究中，阿立哌唑治療者的心血管不良反應具有統計學的顯著性量效關系。未批準阿立哌唑治療與癡呆有關的精神病患者。

　　1.由于睡眠障礙可能是生理和/或心理紊亂的表現，僅有在仔細對患者進行評價后方采取對癥治療; 　　2.7-10天治療后若失眠仍然出現則表明存在原發性心理和/或醫學疾病; 　　3.失眠的惡化或出現新的想法及行為的異常都有可能是束被認知的心理或生理障礙的結果; 　　4.鎮靜/催眠藥物，包括右佐匹克隆治療期間有可能出現上述情況; 　　5.由于右佐匹克隆的一些副反應是劑量相關的，使用最低有效劑量是非常重要的，尤其對老年患者。