慢性反流性腎病疾病病因
一、發病原因
反流性腎病的病因是膀胱輸尿管反流。膀胱輸尿管反流是尿液通過不健全的膀胱輸尿管連接處的反流。生理情況下，輸尿管最后一段的活瓣機制的解剖功能完整性能防止這種反流。這一活瓣機制包括：輸尿管斜行穿過膀胱壁;輸尿管壁特殊的肌組織;輸尿管口黏膜瓣。前述活瓣機制解剖功能完整性的改變，將導致原發或繼發性VUR。
1.原發性膀胱輸尿管反流
原發性VUR臨床最常見，多見于小兒，為膀胱黏膜下輸尿管段的先天性異常，如先天性膀胱黏膜下輸尿管過短，膀胱三角肌組織發育不良等，隨著小兒成長，膀胱基部發育完善，反流多數會消失。
目前普遍認為原發反流大多是由于膀胱黏膜下部分輸尿管長度、直徑、肌組織或神經支配的先天性缺陷，由于輸尿管口異位造成黏膜下部分輸尿管過短可能是非常重要的。當膀胱充盈時，黏膜下部分輸尿管可能進一步縮短而出現反流，這與反流只發生在膀胱充盈時或排尿過程中的觀察結果是一致的。
原發性VUR明顯地具有在青春發育期前自愈的傾向，不伴輸尿管擴張的輕度反流(Ⅰ～Ⅱ級)患者有近75%～85%反流停止，中度反流的患者有66%反流消失，伴有輸尿管擴張的較嚴重反流(Ⅲ～Ⅴ級)患者有近25%～30%反流停止。Woodard認為其機制是壁內段輸尿管隨年齡增長而延長。Heale的研究表明98%的輕度和中度反流的嬰兒三年內正常，25%的大量反流嬰兒在較長時期內保持正常。Robert的報道證實原發高度反流的持續時間比中度反流長。
VUR的家庭集中傾向為8%～32%。與散發病例比較，家族性病例反流更嚴重且更多為雙側性。對43例希臘VUR患兒進行人類白細胞抗原(HLA)檢查的結果是，攜帶HLA Aw19 29的兒童本病發病率較高。
研究表明在1/20的反流患者，反流與尿路梗阻有關。在輕微反流病例，同時存在的梗阻容易被診斷出;在有輸尿管擴張和(或)扭曲的病例，與輸尿管擴張不成比例的腎盂擴張提示可能有梗阻。有報道147例VUR患者中17例(14%)同時存在輸尿管腎盂連接處梗阻，有學者建議對考慮有輸尿管腎盂連接處梗阻的患兒常規行排泄性膀胱尿路造影檢查。
Bisset研究了尿路重復畸形患者的VUR發病率，結果69%的完全尿路重復畸形患者和22%的部分尿路重復畸形患者可見VUR。
2.繼發性膀胱輸尿管反流
繼發性VUR可繼發于多種原因所致的膀胱頸或尿道梗阻(膀胱高壓)，神經性膀胱(膀胱肌無力)、膀胱結核及膀胱手術后(引起輸尿管的損傷)等。常見繼發本病的有以下情況，
(1)輸尿管憩室：一些研究指出膀胱不穩定收縮和高壓排尿以及輸尿管局部先天性薄弱造成的輸尿管憩室形成在VUR發生中具有重要作用。
(2)非神經性神經源性膀胱綜合征(nonneurotic neurogenic bladder syndrome)：這是一種在臨床和放射學上表現為膀胱括約肌不協調的精神和行為紊亂癥狀，和一種見于兒童的、無解剖和神經異常的膀胱功能性梗阻。這種綜合征常表現為尿床、排尿不連續、排尿特征性姿勢、反復下尿路感染和膀胱形態學改變，尿動力學檢查顯示膀胱反射亢進、逼尿肌與括約肌協同困難。這種病理機制與引起所謂“原發性”膀胱輸尿管反流并使之持續存在有關。多數病例在神經系統發育成熟后，逼尿肌高活性狀態隨之消失。
(3)下尿路功能異常：有兩種類型尿動力學特征相反的反流功能異常，無神經異常或肉眼解剖異常。第1種類型存在反流但膀胱具有有力的排尿收縮穩定性，反流常出現在單側，少見反流性腎病或上尿路異常。第2種類型，常見排尿過程中膀胱收縮乏力和尿道關閉機制功能過強，反流常出現于雙側，反流性腎病或上尿路異常相當常見。
(4)便秘：便秘引起直腸擴張，直腸擴張造成會陰逼尿肌不協調、三角區扭曲、輸尿管瓣膜功能異常，可引起尿路感染、遺尿和VUR。
(5)累及膀胱輸尿管連接部位的炎性疾病：繼發性VUR也發生于累及膀胱輸尿管連接部位的炎性疾病，如結核和吸蟲病等。如果膀胱炎癥不損害輸尿管黏膜下段，一般不引起VUR。
(6)膀胱頸病變：膀胱頸梗阻、對膀胱行放射治療以及其他先天異常可能引起VUR。
(7)新生物。
(8)尿路內管道的拔出：有報道2例患者在輸尿管鏡檢查后發生VUR。
(9)尿道后瓣膜：有尿道后瓣膜的患兒，近半數有嚴重的膀胱-腎反流，全部病例中的53%腎功能減退，雙側VUR發生率為25%。
(10)先天性或獲得性神經疾病：與先天性或獲得性神經疾病有關的VUR發生率較高。在腦脊膜膨出患兒，反流發生率隨年齡增加而增高，生后1個月為28%，5歲時為45%。在脊髓發育不良病例，VUR發生率為36%～52%。脊髓損傷8年以上隨訪報道顯示10%的病例有VUR的放射學表現，反流發現于損傷后4～24個月。在星形膠質細胞變性的阿爾茨海默(Alzheimer)病，伴隨神經性腸(neurogenic bowel)和神經病變性膀胱(neuropathic bladder)，可有多種反流同時存在，包括頰唾液反流、胃食管反流、膀胱輸尿管反流、尿道前列腺反流和尿道膀胱反流。
(11)膀胱炎：有報道在環磷酰胺引起的膀胱炎患者可發生VUR，占39%，且17%有腎積水，13%的患者膀胱纖維化收縮。
(12)腎移植：有報道術后3天29%的移植腎有腎盂-腎反流，發生反流的移植腎中近半數移植失敗，而在無反流的移植腎中移植失敗者只有16%，與反流有關的移植腎衰竭進展緩慢，與增加的蛋白尿、鏡下血尿、高血壓和系膜毛細血管腎病有關。
3.膀胱輸尿管反流分級
目前，被廣泛接受的仍是國際兒童膀胱輸尿管反流研究組提出的反流程度分級標準：
Ⅰ級：僅累及輸尿管。
Ⅱ級：累及輸尿管和腎盂，腎盞無擴張，腎盞穹窿正常。
Ⅲ級：輸尿管輕、中度擴張和(或)彎曲，腎盂輕、中度擴張，穹窿無或僅輕微變鈍。
Ⅳ級：輸尿管中度擴張和(或)彎曲，腎盂、腎盞中度擴張，穹窿銳角消失，但大多數腎盞乳頭外形存在。
Ⅴ級：輸尿管、腎盂、腎盞嚴重擴張和彎曲，大多數腎盞乳頭外形消失。
二、發病機制
RN的確切發病機制目前仍未完全闡明。尿液反流引起的腎損害可能與下面幾個因素有關：
尿路感染
尿路感染(UTI)在反流性腎病(RN)發病機制中起重要作用。尿路感染是瘢痕形成重要的危險因素之一;VUR是允許細菌從 感染的膀胱進入腎臟的重要機制。UTI與RN常密切相關，15%～60%的UTI嬰兒和兒童有一定程度的反流。被發現有潛在菌尿的妊娠女性中，5%～33%有尿路異常，其中最常見的是VUR。4%～5%反復發作的癥狀性UTI患者有反流性腎病。
反流導致UTI時腎盂腎炎發病率增加。文獻報道，在有反流的患者，腎盂腎炎見于82%的UTI。有VUR伴UTI的兒童腎移植患者，腎盂腎炎也顯著增加。實驗研究表明，嚴重反流時腎皮質可見無菌性間質腎炎，類似慢性腎盂腎炎。感染加重間質無菌性炎癥，能在輕度反流情況下引起嚴重病變。臨床上，本病患者發生感染時腎功能急劇減退，抗生素治療后腎功能改善。
2.VUR及腎瘢痕的關系
VUR引起腎內反流(IRR)，IRR的部位即為后來瘢痕形成的部位。在VUR病人中，發現腎瘢痕者15%～73%。VUR引起IRR及腎瘢痕可受一些因素影響，如：
(1)年齡：以往認為腎瘢痕多數形成于5歲以前，現在發現不少病人大于5歲，甚至10歲以上仍可形成瘢痕。
(2)尿路感染：腎瘢痕形成常是VUR合并感染及腎內反流的結果。
(3)VUR的嚴重程度：反流越嚴重，持續時間越長，則腎瘢痕發生率越高。一般1，2，3級的VUR較少引起RN，4、5級的VUR幾乎都有RN。
(4)腎乳頭類型：腎瘢痕主要分布在腎極區，最常見于腎上極，這主要因為腎極區多為復合乳頭，呈扁平型，開口大而直，這種乳頭很易產生IRR。
(5)有舊瘢痕者易形成新瘢痕。
3.VUR時非感染性腎損害
有報道顯示部分反流性腎病在無UTI病史的情況下，出現VUR時稱為非感染性腎損害。部分文獻報道的半數左右反流性腎病既往無UTI病史。VUR時非感染性腎損害的發病機制與許多因素參與有關。
(1)腎內反流：近年認識到腎盂小管反流、腎乳頭結構特點、以及有效抗反流機制的缺乏在RN發病機制中的重要性。Ransley和Risdon報道了兩種腎乳頭：復合腎乳頭和單一腎乳頭。前者引流多個小葉，其凹面管口呈圓形并在高壓時處于開放狀態。單一腎乳頭管口向凸面開放，壓力增高時管口關閉，防止向腎內反流。復合腎乳頭和單一腎乳頭的比例為1∶4，多數復合腎乳頭在腎上極Ⅲ。Tamminen和Kaprio發現嬰兒和兒童有2/3腎乳頭無凸面，且開口處有擴大的前庭，是允許腎內反流的乳頭類型。正常腎臟發生腎盂-腎反流的壓力是80～100mmHg，而腎內反流腎臟在較低壓力時即可發生腎盂-腎反流。應用排尿膀胱尿路造影顯示，20例腎內反流腎臟中13例有反流性腎病。另外，尿流動力學改變也可有IRR產生腎損害。
(2)繼發于高血壓的血管損害導致缺血。
(3)靜水壓力的直接作用。
(4)乳頭瘢痕阻礙鄰近正常乳頭的抗反流機制，導致進一步損害。
(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分進入間質，引起纖維化和血管周圍空間的改變，繼發缺血病變。
(6)免疫損傷：抗原可能為反流尿液中細菌或Tamm-Horsfall蛋白。曾有報告認為后者所致的免疫反應，在RN的發病機制中有重要作用。
(7)殘余腎繼發于高濾過的局灶性節段性腎小球硬化，這種病變常見于雙腎受累、功能損害和蛋白尿超過1g/d的患者。
