一、發病原因
是因凝血酶原基因缺陷，分子結構異常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平減少，嚴重者常見于純合子患者，偶有少數病例，同時伴有輕型因子Ⅶ缺乏癥。
二、發病機制
凝血酶原是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子。肝臟首先合成包括一段43個氨基酸殘基的前導肽在內的凝血酶原蛋白前體，其后在信號肽酶和蛋白水解酶的作用下將前導肽去除轉變為成熟的凝血酶原單鏈糖蛋白。成熟凝血酶原的分子量為71600，糖含量為8.2%，由579個氨基酸和3個N端連接蛋白的糖鏈組成。
1.正常分子結構 凝血酶原蛋白含有4個功能域：1個γ-羧基谷氨酸區(Gla)、2個環狀區(Kringle，K)和1個催化區。Gla區(aa 1～aa 40)位于肽鏈的氨基末端，包括10個Gla，分別位于第6、7、14、16、19、20、25、26、29和32位氨基酸，是依賴維生素K的羧化酶系統的作用產物。該區的主要功能是結合Ca2 ，并進一步與磷脂膜結合，在無Ca2 存在情況下，該區的立體結構完全不規則。2個K區各含有約80個氨基酸，兩者均借助二硫鍵分別形成三環狀結構，這種結構在其他血漿蛋白質中也存在，如纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活劑、FⅫ、尿激酶和載脂蛋白a等。K1區(aa 65～aa 143)的作用可能和凝血酶原與凝血酶原酶復合物中的FⅤa結合有關。K2區(aa 170～aa 248)在序列和結構上與K1相似，可與Ca2 結合，是與FⅤa結合的主要位點，并能改變分子構象從而使凝血酶原分子上的裂解點與FⅩa的結合更加緊密。緊接K區的是催化區(aa 321～aa 579)，活性氨基酸包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸。該區又包括激活區和絲氨酸蛋白酶區，激活區是凝血酶原被激活轉變為凝血酶的部位，而絲氨酸蛋白酶區含有識別并裂解底物的位點。
凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa復合物轉化為凝血酶。凝血酶又催化凝血酶原，產生凝血酶原片段1+2和由兩條鏈通過二硫鍵連接組成的凝血酶。凝血酶可以將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，同時，凝血酶還具有非常強的激活血小板的能力。凝血酶原異常會導致凝血酶產生減少，止血機制異常。
人凝血酶原基因位于11號染色體(11p11-q12)，長約21kb，共含有14個外顯子和13個內含子。外顯子(1～14)的長度在25～315bp，內含子(A～M)的長度為84～9447bp。外顯子1和2編碼前導肽;外顯子2和3編碼Gla區;外顯子3～7編碼K1區;K2區則由外顯子7和8編碼;外顯子8和9編碼凝血酶的A鏈;近羧基末端的絲氨酸蛋白酶催化區由外顯子9～14編碼。人凝血酶原基因中還包括30個拷貝的Alu重復序列和2個拷貝的部分KpnⅠ重復序列，這些重復序列占整個基因長度的40%。人凝血酶原的mRNA長約2000bp，其中1866bp編碼43個氨基酸的前導肽和597個氨基酸的成熟凝血酶原肽鏈。
低凝血酶原血癥和異常凝血酶原血癥都是常染色體隱性遺傳。復合雜合子(低凝血酶原血癥加異常凝血酶原血癥和兩種異常凝血酶原血癥)也有報道。
2.基因突變 遺傳性低凝血酶血癥非常少見，但是，異常凝血酶原血癥相對較為多見。異常凝血酶原可能表現為鈣離子結合障礙、不能被FⅩ活化或是所產生的凝血酶功能異常。雖然凝血酶原的氨基酸組成、核苷酸序列都已經清楚，但是，對于異常凝血酶的分子遺傳學研究并不像FⅧ或FⅨ那樣清楚。如FⅧ或FⅨ一樣，突變最易發生在CpG雙核苷酸部位，通常會出現Arg突變為其他一種氨基酸。低凝血酶原血癥的基因變異多發生在Gla區和2個K區(Tyr44Cys、ArglGln、Arg2Trp、Cys138Tyr、Trp357Cys等)。其他位點的突變，如發生于FXa在凝血酶原分子上的裂解位點處和其后的絲氨酸蛋白酶區處的突變(Arg271His、Gly319Arg、Lys556Thr等)，則可能使凝血酶原的促凝血功能下降，從而導致異常凝血酶原血癥。上海瑞金醫院上海血液學研究所在國際上首先發現由于exon2區601A →G(Glu29 →Gly)和exon6區4 203C →T(Thr165 →Met)導致的因子Ⅱ缺乏。
