一、發(fā)病原因

　　同型胱氨酸尿癥為常染色體隱性遺傳性代謝性疾病，突變基因可能位于2號(hào)染色體短臂。系由含硫氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸)降解代謝障礙而致病。本病至少有三種不同的生化缺陷。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　蛋氨酸(又名甲硫氨酸)是構(gòu)成人體的必需氨基酸之一，把分子中的硫轉(zhuǎn)移給L-同型半胱氨酸，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為胱氨酸其主要轉(zhuǎn)化途徑。(Lalonge等，1994)在該病患者中的SLC3A1基因中檢測到一個(gè)半胱氨酸，467位至蘇氨酸的突變，此突變基因能誘導(dǎo)氨基酸幾乎完全喪失轉(zhuǎn)運(yùn)活性。

　　現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在這種轉(zhuǎn)化過程中，有多種酶的缺陷能引起某些氨基酸沉積于細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)伴有血清中其他氨基酸濃度升高。同樣，這種酶缺陷也可影響到同型半胱氨酸再甲基化轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。形成S-腺苷酰蛋氨酸是蛋氨酸轉(zhuǎn)化到同型半胱氨酸的第一步。該反應(yīng)受甲硫氨酸腺苷酰轉(zhuǎn)移酶催化。正常時(shí)，ATP分子的腺苷酰被轉(zhuǎn)移到蛋氨酸上，形成腺苷基蛋氨酸，這樣以后就能參與幾種轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)。在正常人細(xì)胞內(nèi)，S-腺苷基蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基形成S-腺苷基同型半胱氨酸，后者可很快水解，并可與絲氨酸合成胱硫醚，其間經(jīng)過一步轉(zhuǎn)硫反應(yīng)也可再甲基化而形成蛋氨酸或氧化為同型胱氨酸。開始兩步的蛋氨酸代謝反應(yīng)受阻滯，可導(dǎo)致同型半胱氨酸沉積于組織中，同時(shí)其在尿和血清中的濃度也升高，蛋氨酸約占飲食蛋白中氨基酸的2.5%，在體內(nèi)一部分合成組織蛋白，主要部分轉(zhuǎn)化為胱氨酸、同型胱氨酸及其他衍生物(圖1)。

　　目前至少已發(fā)現(xiàn)了5種類型的酶活性缺乏，其中以胱硫醚合成酶活性缺乏是最常見的類型：

　　1、胱硫醚合成酶缺乏型

簡稱合成酶型。此型最多見。蛋氨酸經(jīng)中間代謝產(chǎn)物S-腺苷基蛋氨酸和S-腺苷基同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸，后者可被氧化成同型胱氨酸或絲氨酸并結(jié)合成胱硫醚。由于從同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為胱硫醚的代謝途徑發(fā)生阻滯，因而血和尿中同型胱氨酸和蛋氨酸濃度都增多。導(dǎo)致患兒體內(nèi)蛋氨酸及其代謝物(同型胱氨酸、同型半胱氨酸)蓄積在體內(nèi)，不能轉(zhuǎn)化為胱硫醚(cystathionine，腦中正常存在的氨基酸之一)。形成胱硫醚的反應(yīng)受胱硫醚合成酶催化，該酶需維生素B6作為輔酶。因此，部分病例使用大劑量維生素B6治療有效。

2.甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型

簡稱甲基轉(zhuǎn)移酶型。此酶是通過四氫葉酸(THF)的甲基轉(zhuǎn)移作用，使同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸的重要活性酶。其活性需要有維生素B12(氰鈷胺)的輔酶作用參與。此酶缺乏時(shí)病人血中的甲硫氨酸含量常偏低。尿中排出大量的同型胱氨酸和甲基丙二酸等。此型病人的甲基轉(zhuǎn)移酶酶蛋白本身的活性并未降低，而有輔酶(維生素B12)缺陷。正常時(shí)，同型胱氨酸經(jīng)過甲基化作用可形成蛋氨酸，這種轉(zhuǎn)化是在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行的，所需輔酶是維生素B12的活化型，即甲基維生素B12。本型是由于體內(nèi)維生素B12代謝異常，不能將體內(nèi)吸收的維生素B12在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性型的有輔酶功能的維生素B12所致。

　　3.N5，10-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型簡稱還原酶型。

此酶的功能是催化 N5，10-甲烯四氫葉酸還原為N5-甲基四氫葉酸。后者可為同型胱氨酸經(jīng)甲基化而轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岬姆磻?yīng)中提供甲基。該酶缺乏時(shí)，不能形成足夠的N5-甲基四氫葉酸，所以可引起同型胱氨酸甲基化不足導(dǎo)致同型胱氨酸和同型半胱氨酸沉積于體內(nèi)，而蛋氨酸的濃度明顯低下，同時(shí)出現(xiàn)同型胱氨酸尿癥。

　　4.氰鈷胺還原酶缺乏型

此酶是維生素B12的主要代謝酶，影響多種輔酶的活性。

　　5.混合型

上述第2與第4型的混合型。

　　正常時(shí)，胱硫醚合成酶存在于肝和腦組織內(nèi)。此酶缺乏時(shí)，酶活性只有正常的1%～2%。由于同型胱氨酸不能形成胱硫醚，所以血中的同型胱氨酸和蛋氨酸都增多，尿中也可排出大量的同型胱氨酸和一定量的蛋氨酸。

　　甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏引起的同型胱氨酸尿癥，血漿中甲基B12減少，血和尿中同型胱氨酸和甲基丙二酸都增多，血中蛋氨酸不增高，甚至減少，這也是與胱硫醚合成酶缺乏型的主要不同之處。血和尿中胱硫醚增多，血中葉酸也增多。

　　病理改變表現(xiàn)：

　　血管病變：各種器官內(nèi)的血管(動(dòng)脈和靜脈)都表現(xiàn)為血管內(nèi)膜纖維化、增生、彈力纖維破壞和管腔狹窄或閉塞。主動(dòng)脈有縮窄或擴(kuò)張所致的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。大血管中層變薄，動(dòng)脈和靜脈有血栓形成。本病血栓形成，可能與高濃度的同型胱氨酸能激活凝血因子或改變蛋白多糖的結(jié)構(gòu)有關(guān)。

　　腦部病變：腦白質(zhì)內(nèi)有多灶性脫髓鞘性變、血管損害、多發(fā)性栓塞灶形成腦軟化及海綿樣變性。硬腦膜竇可見有血栓形成。于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)還可見神經(jīng)元喪失。

　　肝臟病變：肝內(nèi)可見有脂肪變性，伴有粗大的線粒體及多泡性小體。

　　腎臟病變：腎內(nèi)可見有上皮細(xì)胞腫脹。

　　肌肉病變：橫紋肌顯示有局灶性碎片形成“Z”帶破壞及肌絲結(jié)構(gòu)紊亂。

　　眼部病變：眼內(nèi)組織最常見的改變是有小帶狀異常。

　　骨骼病變：骨骼改變?yōu)楣切纬刹涣嫉墓琴|(zhì)疏松。