(一)發(fā)病原因
病因不清楚。
(二)發(fā)病機制
肺血管炎病理特點是血管壁的炎癥反應，常常貫穿血管壁全層，且多以血管為病變中心，血管周圍組織也可受到累及，但支氣管中心性肉芽腫病是個例外。大中小動靜脈均可受累，亦可出現(xiàn)毛細血管炎癥。炎癥常伴纖維素樣壞死、內(nèi)膜增生及血管周圍纖維化。因此肺血管炎可導致血管的堵塞而產(chǎn)生閉塞性血管病變。
炎癥反應細胞有中性粒細胞、正常或異常淋巴細胞、嗜酸細胞、單核細胞、巨噬細胞、組織細胞、漿細胞和多核巨細胞，且多為多種成分混合出現(xiàn)。如以中性粒細胞為主時，即表現(xiàn)為白細胞碎裂性血管炎;以淋巴細胞為主時，則是肉芽腫性血管炎的主要表現(xiàn)。但不同血管炎不同病期，浸潤的炎細胞種類數(shù)目也會有變化。如在白細胞碎裂性血管炎急性期過后也會出現(xiàn)大量淋巴細胞浸潤，而在肉芽腫性血管炎晚期，炎癥細胞可以單核細胞、組織細胞及多核巨細胞為主而非淋巴細胞。
盡管肺血管炎臨床病理表現(xiàn)可有不同，但都存在共同的免疫病理。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)在血管炎發(fā)病機制中起重要作用。
ANCA包括兩大類：
1.C-ANCA(cytoplasmic staining pattern of ANCA)主要與中性粒細胞、單核細胞及未成熟巨噬細胞中初級顆粒中的蛋白酶3(proteinase 3，PR3)結(jié)合。在酒精固定過程中，初級顆粒破裂，PR3釋放，因其電荷性不強，因此間接免疫熒光染色就表現(xiàn)為粗糙顆粒樣胞漿內(nèi)染色類型。
2.P-ANCA(perinuclear staining pattern of ANCA)，主要針對顆粒中絲氨酸蛋白酶如髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、彈力蛋白酶、乳鐵蛋白等成分，這些成分多帶陽性電荷，在間接免疫熒光染色中，隨著顆粒破裂釋放，易與帶負電荷的細胞核結(jié)合，表現(xiàn)為核周型，P-ANCA即得名于此。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，針對PR3的C-ANCA在許多活動性Wegener肉芽腫患者血清中皆可檢測到，且特異性較高，部分病人C-ANCA滴度與病情活動正相關(guān)。而針對MPO的P-ANCA在系統(tǒng)性壞死性血管炎包括Churg-Strauss綜合征、顯微鏡下多血管炎以及特發(fā)性及藥物性腎小球腎炎中更常出現(xiàn)。而針對其他成分的不典型P-ANCA，則在許多疾病如炎癥性腸病、炎癥性肝病、結(jié)締組織病、慢性感染、HIV感染、類風濕關(guān)節(jié)炎中均可出現(xiàn)，甚至在一小部分正常人中亦可出現(xiàn)。有時在間接免疫熒光染色中ANA也可出現(xiàn)類似P-ANCA的染色表型，被誤認為P-ANCA陽性。因此，在評價P-ANCA陽性結(jié)果時，需結(jié)合其所針對的抗原以及臨床表現(xiàn)進行具體分析，很多情況下，不典型P-ANCA僅提示存在慢性炎癥反應，對血管炎診斷并無特異性。
ANCA抗原大多數(shù)都是中性粒細胞在宿主防御反應中用以殺菌成分。但何以會針對這些自身抗原產(chǎn)生免疫反應以及感染在其中起何作用目前尚不很清楚。確實反復細菌感染可導致血管炎加重;而且血管炎患者鼻腔金葡菌帶菌狀態(tài)會導致血管炎復發(fā)。有證據(jù)表明復方新諾明對治療局限性Wegener肉芽腫是有效的，而且對多系統(tǒng)受累的患者可以減輕復發(fā)。
ANCA在血管炎中的發(fā)病機制有幾種假說。一種理論認為一些前炎癥因子如IL-1、TGF-β、TNF或病原成分可以刺激中性粒細胞，導致胞漿顆粒中的一些成分移位到細胞表面，成為ANCA攻擊的目標。這些細胞因子還導致內(nèi)皮細胞過度表達黏附因子。ANCA也可誘導中性粒細胞釋放活性氧自由基及溶酶體酶，導致局部內(nèi)皮細胞受損。這些中性粒細胞可以穿過受損的內(nèi)皮細胞，聚集在血管周圍。還有人認為血管內(nèi)皮細胞本身可以表達ANCA抗原。總之，ANCA可以促使中性粒細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞，間接導致內(nèi)皮細胞損傷，促進中性粒細胞移位，進入血管周圍組織。
此外一些研究表明，致病性免疫復合物的形成及沉積也是血管炎癥的重要原因之一。其他一些機制如內(nèi)皮細胞直接受到感染、存在抗內(nèi)皮細胞抗體以及HLA-依賴性T細胞介導的內(nèi)皮細胞損傷也都參與血管炎的發(fā)病。由于內(nèi)皮細胞反應類型差異、免疫病理機制不同以及血管性狀不一從而引起臨床不同的血管炎綜合征。
