肝硬化的病因很多，以下幾種因素均可引起肝硬化。
1.病毒性肝炎 在我國病毒性肝炎(尤其是乙型和丙型)是引起肝硬化的主要原因，其中大部分發展為門脈性肝硬化。肝硬化患者的肝細胞常顯HBsAg陽性，其陽性率高達76.7%。
2.慢性酒精中毒 在歐美國家因酒精性肝病引起的肝硬化可占總數的60%～70%。
3.營養缺乏 動物實驗表明，飼喂缺乏膽堿或蛋氨酸食物的動物，可經過脂肪肝發展為肝硬化。
4.毒物中毒 某些化學毒物如砷、四氯化碳、黃磷等對肝長期作用可引起肝硬化。
5.藥物性肝炎肝硬化，長期服用一些對肝臟有損害的藥物可以引起肝硬化
肝硬化的主要發病機制是進行性纖維化。正常肝組織間質的膠原(I和Ⅲ型)主要分布在門管區和中央靜脈周圍。肝硬化時I型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內膠原蛋白的不斷沉積，內皮細胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變為毛細血管，導致血液與肝細胞間物質交換障礙。肝硬化的大量膠原來自位于竇狀隙(Disse腔)的貯脂細胞(Ito細胞)，該細胞增生活躍，可轉化成纖維母細胞樣細胞。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結構時，稱為肝纖維化。如果繼續發展，小葉中央區和門管區等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結構和血液循環改建而形成肝硬化。
