一、發(fā)病原因
1856年RudoIf Virchow提出血栓形成的三個(gè)因素，即血流停滯、血液高凝性和血管內(nèi)皮損傷。現(xiàn)代認(rèn)為，在靜脈血栓形成中內(nèi)皮損傷起著重要的初始和持續(xù)作用。靜脈內(nèi)皮損傷可因機(jī)械性創(chuàng)傷，長(zhǎng)期缺氧及免疫復(fù)合物沉著等引起，使膠原組織暴露，刺激血小板附著和集聚，激活血凝反應(yīng)鏈。血液停滯能激活凝血機(jī)制，觸發(fā)血栓形成。血液的高凝狀態(tài)也是血栓形成的重要機(jī)制之一。
絕大多數(shù)的肺栓塞患者都可能存在疾病的易發(fā)因素，僅6%找不到肺血栓栓塞的誘因，危險(xiǎn)因素包括：
1.年齡與性別 尸檢資料顯示，肺栓塞的發(fā)病率隨年齡的增加而上升，兒童患病率約為3%，60歲以上者可達(dá)20%。肺栓塞以50～60歲年齡段最多見，90%致死性肺栓塞發(fā)生在50歲以上。性別與肺栓塞的發(fā)生在兒童及青春期無(wú)明顯差別，20～39歲年齡組女性深靜脈血栓病的發(fā)病比同齡男性高10倍。
2.血栓性靜脈炎、靜脈曲張 估計(jì)在美國(guó)每年約有2百萬(wàn)人患深靜脈血栓形成，其中發(fā)生肺栓塞者約10%。72%的急性脊柱損傷和34%的急性心肌梗死患者可發(fā)生深靜脈血栓形成，后者在70歲以上患者中71%患深靜脈血栓形成。急性心肌梗死后下肢深靜脈病的增多與高凝狀態(tài)、休克、心力衰竭及臥床(超過(guò)5天)等有關(guān)。
肺動(dòng)脈造影和放射性核素肺灌注掃描顯示，51%～71%下肢深靜脈血栓形成患者可能并發(fā)肺栓塞。靜脈血栓的好發(fā)部位是靜脈瓣和靜脈竇，特別是深靜脈，如腓靜脈、腘靜脈、髂靜脈、股靜脈、盆腔靜脈叢等。靜脈血栓脫落的原因尚不清楚，可能與靜脈內(nèi)壓急劇升高或靜脈血流突然增多(如用力大便，長(zhǎng)期臥床后突然活動(dòng)等)有關(guān)。活動(dòng)期的血栓性靜脈炎血栓比較松軟，易于脫落。脫落的血栓迅速通過(guò)大靜脈、右心，達(dá)到肺動(dòng)脈，發(fā)生肺栓塞。也有沿中心靜脈導(dǎo)管形成血栓經(jīng)過(guò)右心房、室直接延伸到肺動(dòng)脈引起堵塞者。
3.心肺疾病 慢性心肺疾病是肺血栓栓塞的主要危險(xiǎn)因素，25%～50%肺栓塞患者同時(shí)有心肺疾病，并發(fā)于心血管疾病者占12%，特別是心房顫動(dòng)伴心力衰竭患者尤易發(fā)生。根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院(心血管疾病專科醫(yī)院)900余例連續(xù)尸檢資料，發(fā)現(xiàn)肺段動(dòng)脈以上較大血栓堵塞者100例(占11%)，其中風(fēng)濕性心臟病45例，心肌病12例，慢性阻塞性肺病引起的肺心病l6例，先天性心臟病術(shù)后10例，冠心病4例，高血壓病2例，其他8例，分別占該病尸檢數(shù)的29%，26%，19%，4%，4%和2%，說(shuō)明我國(guó)心肺疾病并發(fā)肺栓塞者并不少見，遺憾的是生前僅13%的患者得到了正確的診斷。
4.創(chuàng)傷、手術(shù) 肺栓塞并發(fā)于外科或外傷者約占43%，其中創(chuàng)傷患者約15%并發(fā)肺栓塞，尸檢發(fā)現(xiàn)脛骨骨折45%～60%、骨盆骨折27%、脊柱骨折14%患者發(fā)現(xiàn)肺栓塞。大面積燒傷和軟組織創(chuàng)傷也可并發(fā)肺栓塞，后者推測(cè)可能為受傷組織釋放的某些物質(zhì)損傷了肺血管內(nèi)皮，引起多發(fā)性肺微血栓形成。冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)合并肺栓塞的危險(xiǎn)性為4%，合并小腿深靜脈血栓形成為20%。
5.腫瘤 癌癥能增加肺栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)，根據(jù)尸檢資料，胰腺癌患者35%、肺癌20%、泌尿道癌19%、結(jié)腸癌19%、胃癌16%、乳腺癌15%合并肺栓塞，其他腫瘤未見增多。惡性腫瘤患者易并發(fā)肺栓塞的原因可能與凝血機(jī)制異常有關(guān)。
靜脈血栓形成與顯性癌癥間的關(guān)系首先由Trousseau提出，1938年被尸檢資料所證實(shí)。深靜脈血栓形成和(或)肺栓塞與隱性癌癥間的關(guān)系尚不甚清楚，Gore分析128例經(jīng)肺動(dòng)脈造影證實(shí)的肺栓塞癌癥發(fā)生率，診斷肺栓塞2年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤為10.1%，而肺動(dòng)脈造影正常臨床懷疑肺栓塞年齡、性別相匹配的一組未發(fā)現(xiàn)一例。全部233例肺栓塞患者后來(lái)癌癥的發(fā)生率為6%，自診斷肺栓塞到發(fā)生癌癥平均時(shí)間為30.7個(gè)月。
6.制動(dòng) 下肢骨折、偏癱、手術(shù)后、重癥心肺疾病及健康人不適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期臥床或長(zhǎng)途乘車(或飛機(jī))，肢體活動(dòng)減少，喪失肌肉的按摩動(dòng)作，降低靜脈血流的驅(qū)動(dòng)力，血流軸向運(yùn)動(dòng)減慢，血液停滯。連續(xù)臥床7天，血流速度減慢到最低點(diǎn)。深靜脈血栓形成的發(fā)生率與臥床時(shí)間相關(guān)。內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房臥床的患者超聲多普勒檢查發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成發(fā)生率為33%。
7.妊娠和避孕藥 孕婦血栓栓塞病的發(fā)生率比同齡未孕婦女多7倍，易發(fā)生于妊娠的頭3個(gè)月和圍產(chǎn)期，確切機(jī)制不清。服避孕藥的婦女靜脈血栓形成的發(fā)生率比不服藥者高4～7倍，估計(jì)每年發(fā)生率為8/10萬(wàn)。已證明避孕藥能引起凝血因子，血小板、纖維蛋白溶酶系統(tǒng)變化，改變血漿脂蛋白、三酰甘油和膽固醇含量，這些可能與血栓病的多發(fā)有關(guān)。
8.其他 如肥胖，超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重20%者栓塞病的發(fā)生率增加。脫水，某些血液病 (鐮狀細(xì)胞病、紅細(xì)胞增多癥)、代謝性疾病(糖尿病等)及靜脈內(nèi)插管等也易發(fā)生血栓病。
在上述常見的危險(xiǎn)因子中，許多為暫時(shí)性的，不少是可逆性的，如外科手術(shù)、創(chuàng)傷、不活動(dòng)等，也叫獲得性的或繼發(fā)性的;而近年研究較多的是遺傳性的或原發(fā)性的，持續(xù)性的危險(xiǎn)因子。約半數(shù)深靜脈血栓形成或肺栓塞患者有可識(shí)別的遺傳性高凝狀態(tài)，至少有12種基因參與靜脈血栓形成，有400余種類型的基因損害，最常見的是凝血因子VLeiden和G20210 A凝血酶原基因突變，另外還有ATⅢ、C蛋白、S蛋白、纖維蛋白溶酶原相關(guān)基因分子等缺陷。靜脈血栓形成可能是一多基因病，高凝狀態(tài)持續(xù)終生。我們?cè)鲆焕轮铎o脈炎并發(fā)肺栓塞患者，20年后其子患同樣疾病住院。
二、發(fā)病機(jī)制
1.病理改變 肺栓塞的栓子最多見的為血性栓子，其他的還有少見的空氣、脂肪、羊水等。栓子可從微血栓到巨大的騎跨型血栓。微血栓栓塞需反復(fù)多發(fā)才能引起肺血流動(dòng)力學(xué)改變。最近有人提出“多發(fā)性肺微血栓栓塞”實(shí)質(zhì)是肺血管內(nèi)皮損傷引起的微血栓形成。累及2個(gè)或2個(gè)以上肺葉動(dòng)脈者謂“大塊肺栓塞”。一般少者可累及2～3個(gè)肺段，多者可達(dá)19個(gè)肺段中的15～16個(gè)，平均為9.22個(gè)。根據(jù)Morpurgo臨床-病理對(duì)照研究統(tǒng)計(jì)，肺栓塞發(fā)生部位分布如下：雙肺為26.77%，雙肺多發(fā)l8.89%，右肺14.96%，肺動(dòng)脈主干12.67%，右肺多發(fā)6.29%，右下肺5.51%，左肺4.72%，右上肺2.36%，左下肺2.36%，左肺多發(fā)1.57%，右肺 左上肺0.78%，左肺 右下肺0.78%，右肺 左下肺0.78%，右上肺 左下肺0.78%，左上肺 左下肺0.78%，多發(fā)性占57.4%，單發(fā)占42.5%，單純右肺占29.1%，單純左肺占9.4%。較大的血栓栓塞多來(lái)自下肢深靜脈，始發(fā)血栓主要是由細(xì)胞成分和纖維蛋白組成的機(jī)化體。長(zhǎng)度從數(shù)毫米到充滿大靜脈整個(gè)管腔，脫落部分主要由纖維蛋白、紅細(xì)胞及血小板組成。肺栓塞可發(fā)生于單側(cè)，也可發(fā)生于雙側(cè)，后者多于前者，右肺多于左肺，下肺多于上肺，發(fā)生于肺動(dòng)脈主干者約10%。栓塞多發(fā)生在下肺葉可能與該處血流較多有關(guān)。肺內(nèi)可見新、老大小不等的血栓，59%的患者發(fā)現(xiàn)有新鮮血栓，血栓機(jī)化和內(nèi)膜偏心性纖維化約占31%，也可見血管腔內(nèi)纖維間隔形成，隧道再通。血管中層多正常或輕度增厚。肺梗死不多見，僅占尸檢肺栓塞的10%～15%，且多發(fā)生于原有心、肺疾病，支氣管循環(huán)障礙或肺靜脈高壓患者。阜外心血管病醫(yī)院系心血管疾病專科醫(yī)院，肺梗死發(fā)生率較高，約占尸檢肺栓塞的77%;梗死肺有出血性改變，多靠近肋膈角附近的下肺葉。顯微鏡下可見肺泡組織破壞，充滿血液，常累及鄰近胸膜，發(fā)生血性或漿液性胸腔滲液。梗死處的壞死組織逐漸被吸收，常不遺留瘢痕或僅有少量條狀瘢痕形成。慢性患者在愈合的梗死區(qū)或機(jī)化的血栓栓塞部位，可發(fā)生支氣管-肺動(dòng)脈側(cè)支吻合(通過(guò)擴(kuò)大的毛細(xì)血管)，對(duì)某些患者可能有一定生理意義。
2.病理生理改變 1819年Laennce首先描述了肺梗死。Virchow闡述了栓子來(lái)源于深靜脈系統(tǒng)，絕大多數(shù)的肺栓塞是以下肢靜脈病開始，以肺疾病終結(jié)。栓子最多來(lái)自骨盆或四肢靜脈，有人統(tǒng)計(jì)“母血栓”85%來(lái)自下肢;源于腹腔和盆腔，胸腔和上肢以及頭頸靜脈者各占5%。栓子也可來(lái)源于肺循環(huán)本身，右心和左向右心內(nèi)分流的左心附壁血栓，三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣心內(nèi)膜炎，起搏導(dǎo)管及中心靜脈高營(yíng)養(yǎng)輸液管感染等，栓子也可能是轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤、羊水、寄生蟲、骨髓及空氣等。
肺栓塞一旦發(fā)生，血管腔堵塞，血流減少或中斷，引起不同程度的血流動(dòng)力學(xué)和呼吸功能改變。輕者可無(wú)任何變化;重者肺循環(huán)阻力突然增加，肺動(dòng)脈壓升高，心排血量下降，休克，腦血管和冠狀血管供血不足，導(dǎo)致暈厥，甚至死亡。
(1)血流動(dòng)力學(xué)改變：肺栓塞的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)主要決定于栓塞肺血管的多少和患者心肺的基礎(chǔ)功能狀態(tài)。栓子堵塞肺血管后，受機(jī)械、反射或體液因素的影響，肺循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高。肺動(dòng)脈平均壓(MPAP)大于20mmHg者占原無(wú)心肺疾病患者的70%。其血流受損的程度與栓塞的大小成比例，肺血流受損>25%～30%，MPAP可略升高;肺血流受損>30%～40%，MPAP可達(dá)30mmHg以上，右心室平均壓可增高;肺血流受損>40%～50%，右心室充盈壓增加，心臟指數(shù)下降，MPAP可達(dá)40mmHg;肺血管床面積堵塞50%～70%，可出現(xiàn)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓;堵塞達(dá)85%可致猝死。急性肺栓塞肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率約為80%，但MPAP一般不超過(guò)35～40mmHg，也有報(bào)道最高達(dá)62mmHg者。
肺血管床堵塞50%以上，MPAP大于30～40mmHg的重癥患者可發(fā)生右心功能不全，右房壓增加，頸靜脈充盈，右心排血量下降(也可正常或增加)，繼發(fā)引起左心排血量減少，血壓下降。栓塞前有心肺疾病的患者，肺栓塞更易引起右心衰竭和死亡。
急性肺栓塞引起的肺血管阻力增加，除機(jī)械性堵塞因素外，近年，研究證實(shí)體液因素的作用。血小板和白細(xì)胞是肺血管活性物質(zhì)2個(gè)重要的來(lái)源。血小板致密顆粒儲(chǔ)存并可釋放5-羥色胺和二磷酸腺苷，收縮肺血管;α顆粒釋放血小板生長(zhǎng)因子，直接收縮肺血管，并激活其他肺血管活性介質(zhì)的釋放;血小板脂膜可產(chǎn)生花生四烯酸的代謝物：血栓素A2，前列環(huán)素H2和1，2-脂氧化酶產(chǎn)物等。血栓素A2和前列環(huán)素H2有相似的受體，收縮血管平滑肌，增加離體灌流肺血管阻力;而12-脂氧化酶產(chǎn)物不直接收縮肺血管，但能增加中性粒細(xì)胞的游走和激活，因此，它可能是通過(guò)釋放白細(xì)胞產(chǎn)物，介導(dǎo)其作用。血小板活化因子也是由血小板所釋放，可激活中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生血管活性物質(zhì)。12-脂氧化酶產(chǎn)物和血小板活化因子可能是血小板與中性粒細(xì)胞相互作用的主要機(jī)制。中性粒細(xì)胞酶生產(chǎn)血小板活化因子和收縮肺血管的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，如血栓素A2、白三烯(LT)B4及其他白三烯肽類(LTC4、LTD4和LTE4)，至于白三烯肽類介導(dǎo)的栓塞后肺血管阻力增加的機(jī)制尚不清楚。
(2)呼吸功能改變：較大的肺栓塞可引起反射性支氣管痙攣，同時(shí)由于血栓本身釋放的5-羥色胺、緩激肽、組胺、血小板活化因子等也促使氣道收縮，增加氣道阻力，使肺通氣量減少，引起呼吸困難。
①栓塞后肺泡表面活性物質(zhì)減少，24h內(nèi)最明顯，因其不能維持肺泡張力，發(fā)生肺萎陷，肺順應(yīng)性下降;肺泡表面活性物質(zhì)減少，又促進(jìn)肺泡上皮通透性增加，引起局部或彌漫性肺水腫，通氣和彌散功能進(jìn)一步下降。
②肺栓塞后，栓塞部分形成無(wú)效腔樣通氣，不能進(jìn)行氣體交換;未栓塞部分的肺血流相對(duì)增加，肺不張及肺浸潤(rùn)或肺血管收縮也都可引起肺內(nèi)分流，致肺通氣/灌注比嚴(yán)重失衡，靜脈血混合可占心排血量的10.5%～25.6%。心排血量減少和混合靜脈血氧分壓下降進(jìn)一步加重了低氧血癥。
由于上述原因致使通氣阻力增加，肺泡含氣量減少，無(wú)效腔通氣和肺內(nèi)分流增多，患者發(fā)生不同程度的低氧血癥，最低可達(dá)44mmHg，低碳酸血癥和堿血癥(呼吸性)。
(3)右心功能不全和心室間相互依存：肺血管堵塞和血管收縮物質(zhì)的釋放，反射性肺動(dòng)脈收縮及低氧血癥等因素進(jìn)一步增加肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓是右心室功能不全的最重要原因。肺動(dòng)脈壓突然升高，右室后負(fù)荷猛增，結(jié)果右室壁張力增加，伴之右室擴(kuò)張和功能不全。當(dāng)右心室擴(kuò)張時(shí)室間隔移向左室，同時(shí)心包的束縛使左心腔充盈不足;加之，右心收縮功能不全，右心排血量下降，進(jìn)一步減少了左心室前負(fù)荷;由于右心室膨脹，冠狀靜脈壓增加，左室舒張擴(kuò)張性下降，左室充盈不足，體動(dòng)脈血量和壓力下降，可能影響冠狀動(dòng)脈灌注，產(chǎn)生心肌缺血。但也有實(shí)驗(yàn)顯示，肺栓塞除非引起了心源性休克，否則冠狀動(dòng)脈血流量通常并不減少。大塊肺栓塞引起的右室壁張力的增加，和右室心肌氧耗的增多，可導(dǎo)致心肌缺血和心源性休克，甚至死亡。
