老年人原發性肝癌檢查
1.腫瘤標記物的檢測：腫瘤標記物是癌細胞產生和釋放的某種物質，常以抗原、酶、激素、代謝產物的形式存在于腫瘤細胞內或宿主體液中，根據其生化或免疫特性可以識別或診斷腫瘤。
2.甲胎蛋白(AFP)：是診斷肝癌的主要指標和特異性最強的標記物。AFP是胎兒時期肝臟合成的一種胚胎蛋白，由胎兒肝細胞、卵黃囊細胞內粗面內質網核糖顆粒所合成。胚胎早期(約14周)即合成，20周達高峰，其后急劇下降，出生后1～2周消失或僅存微量<20m/L，常規方法測不出。在成人，如果血清中出現高濃度的AFP，提示肝細胞性肝癌或生殖腺胚胎瘤，在兒童則提示肝母細胞瘤或肝細胞肝癌。少數胃、胰、膽管、結直腸癌AFP也可升高，但其絕對值不如肝癌高。慢性肝炎、肝硬化可有AFP的分子變異體。因此，血清AFP檢測結果必須結合臨床與B超、CT等檢查才有診斷意義。
AFP是目前肝癌特異性強，靈敏度高的腫瘤標志物，現已廣泛用于肝細胞癌的普查、診斷、判斷治療效果、預測復發。普查陽性發現可早于癥狀出現8～11個月。目前多用放射免疫法(RIA)或AFP單克隆抗體酶免疫(EIA)快速測定法檢測。兩者方法靈敏、準確、便捷，適于普查。
臨床上通過AFP檢查診斷肝細胞癌的標準為：①AFP大于500mg/L，持續4周;②AFP由低濃度逐漸升高不降;③AFP在200mg/L以上的中等水平，持續8周。同時需排除可致AFP升高的其他疾病，如妊娠和生殖胚胎瘤。結合定位檢查即可做出診斷。
通常AFP濃度與腫瘤大小有相關，但個體差異較大，一般認為病理分化接近正常肝細胞或分化程度極低者AFP常較低或測不出。臨床上根據肝細胞肝癌腫瘤大小可分為微小肝癌(2cm)、小肝癌(3～5cm)和大肝癌(>5cm)。一般而言，血清AFP的濃度可反映肝癌的大小及生長速度。有報道肝癌<3cm者AFP陽性率僅25%～50%，4cm者AFP多達400μg/L以上，5cm時常突升至700～1000mg/L。但是腫瘤大小并非總是與血清AFP水平相關。即使是小肝癌也可能產生高濃度的AFP，而有些巨塊型肝癌其AFP不一定很高。這與各地分泌AFP的肝癌的發生率不同以及其生物學特性差異相關。約10%的肝癌不產生AFP，30%的肝癌產生AFP的量很少。
血清AFP濃度測定可用于普查肝癌高危人群。連續2個月檢測血清AFP 3次以上，含量均在50～200mg/L之間，稱AFP低濃度持續陽性。在肝癌高發區的普查發現，低持陽者多有慢性肝炎和肝硬化。在我國啟東，隨訪3177例AFP低持陽者，1年內肝癌發生率為10.46%，為當地自然人群的315.2倍。可見，AFP低持陽為一組肝癌高危人群，其中一部分是亞臨床肝癌。因此，對HCC高危人群每隔數月測1次AFP，當AFP值有持續升高趨勢時，哪怕是輕微的增高，亦需進一步做影像學檢查。此外，AFP還可用于評定手術或其他療效，并判斷預后。慢性活動性肝病時，血清AFP亦可升高，此乃肝細胞修復再生所引起。通過動態觀察血清AFP與ALT可有助于同肝癌相鑒別，如二者動態曲線平等或同步，或ALT持續升高為正常的倍數，持續時間不長，隨著ALT的恢復，AFP亦隨之下降至正常，則活動性肝病可能性大;如二者曲線分離，ALT下降或恢復正常后，AFP不但不下降，反而明顯升高，則多為肝癌。
近年來國內外學者對AFP異質體進行了研究，發現肝癌與轉移性肝癌、胚胎細胞瘤及良性活動性肝病所產生的AFP在糖鏈結構上不同，即巖藻糖基化程度不同。肝癌患者血清中的巖藻糖甙酶活性明顯增高，其AFP巖藻糖基化程度高。AFP巖藻糖基化不同，在與植物凝集素反應時表現出不同的親和性，從而分出不同的AFP異質體。采用親和電泳或親和層析技術，將人血清AFP分為小扁豆凝集素(ICA)或刀豆素A(ConA)結合型 和非結合型。良性肝病和臍帶血清中的大部分AFP，均屬小扁豆凝集素非結合部分，而肝癌產生的AFP屬非結合部分比例較低，結合部分則有不同程度增高。在卵黃囊腫瘤和轉移性肝癌，AFP則主要為結合型。在肝癌患者血清中，能與ConA結合的AFP所占比例更高(常常為50%或更高)。這樣，可用LCA結合試驗來鑒別良性肝病與肝癌，而用ConA結合試驗以鑒別原發性肝癌與轉移性肝癌。根據兩型異質體的比值可鑒別良惡性肝病，對肝病的診斷率達87.2%，且診斷不受AFP濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響。
AFP單克隆抗體，先用針對LCA結合型AFP的單克隆抗體建立特異性強，靈敏度高的方法，或將抗體用核素標記，有助于鑒別肝癌和良性肝病的定位。
3.r-谷氨酰轉移酶(r-GT)，在r-GT胎兒期很高，出生后急劇降低，故又叫癌胚酶。無論在癌前階段還是肝癌形成階段，肝細胞中r-GT值顯著增高。因此;測定血中r-GT可作為早期診斷肝癌的依據之一。然而膽道梗阻、膽道癌及轉移性肝癌患者血中r-GT亦可增高，故r-GT對肝癌缺乏特異性。近年來，用聚丙烯酰胺凝膠梯度電泳法，可將r-GT分為11～13條區帶，其中，肝癌特異的是Ⅱ、Ⅱ'和Ⅰ'帶。其中，r-GT2在原發性和轉移性肝癌的陽性率可提到90%，特異性達97.1%。非癌肝病和肝外疾病假陽性率低于5%。r-GT2與AFP無關，在低濃度AFP肝癌及假陰性肝癌中，也有較高的陽性率。小肝癌r-GT2陽性率為78.6%。
4.異常凝血酶原(AP)，肝臟合成凝血酶原無活性前體，經維生素K r羧化為活性形式。肝癌時，肝癌細胞的微粒體內維生素K依賴性羧化體功能障礙，羧化酶活力下降，導致谷氨酸羧化不全，從而形成異常凝血酶原。肝癌細胞自身具有合成和釋放異常凝血酶原的功能。用放射免疫法測定AP，為陽性，則肝癌患者的陽性率為67%，而良性肝病，轉移性肝癌時僅少數呈陽性，故對亞臨床肝癌有早期診斷價值。
5.血清巖藻糖苷酶(AFu)：AFu屬溶酶體酸性水解酶類，主要生理功能是參與含巖藻糖的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代謝。AFu超過110nKat/L應考慮原發性肝癌，診斷原發性肝癌敏感性為75%，特異性為90%，對AFP陰性肝癌和小肝癌陽性在70%以上。繼發性肝癌、良性肝占位病變均陰性，但肝硬化、慢性肝炎的假陽性較高。
6.1-抗胰蛋白酶(AAT)：肝癌細胞具有合成分泌AAT的功能，當腫瘤合并細胞壞死和炎癥時升高。
7.堿性磷酸酶同工酶I(ALP-I)：ALP-I是一種癌胚蛋白，由肝癌細胞產生，幾乎僅見于肝細胞肝癌，特異性強，但陽性率低。
8.血清鐵蛋白和酸性同工鐵蛋白(HIF) 肝臟含豐富的鐵蛋白，也是清除循環中鐵蛋白的主要場所。肝病時鐵蛋白從受損的肝細胞中逸出，肝臟本身處理鐵蛋白的能力減退，致血清中鐵蛋白濃度升高。同工鐵蛋白在肝癌時由于肝癌細胞合成增多，釋放速度加快，故對肝癌診斷有一定意義。有些學者認為血清鐵蛋白對肝癌具有中度敏感性與特異性。其特異性雖低于AFP，但對AFP陰性者具有診斷意義。若肝硬化患者AFP與鐵蛋白均為陰性，則合并肝癌的可能性極小。鐵蛋白升高，往往可以發現低AFP含量。HBsAg陰性，有嗜酒史患者的小肝癌。肝硬化等疾病血清鐵蛋白雖可升高，但常同時伴有血清鐵及轉氨酶的升高，可資鑒別。因此同時測定AFP與血清鐵蛋白，在高發人群肝硬化中檢出肝癌是一種十分有價值的方法。
9.醛縮酶同工酶A(ALD-A)：醛縮酶同工酶有A、B、C 3種形式。A型主要存在于肌肉和胎肝組織，正常肝組織以B型為主。當肝細胞癌變時，ALD-A重新出現，并逐漸代替ALD-B。肝細胞肝癌ALD-A陽性率為76%，并且肝細胞肝癌分化越差，AID-A陽性反應越強。手術切除腫瘤或栓塞治療后，ALD-A濃度下降。AFP陰性肝癌陽性率>70%。
10.M2型丙酮酸激酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解中的關鍵酶，有L、R、M1、M2型4種同工酶，胎肝及肝癌組織中主要是M2型。可視為一種癌胚蛋白，ELISA夾心法可測到Pg級微量靈敏度高的癌標志。在小肝癌階段即已明顯增高，分化愈差M2-PyK值增高愈明顯。消化道腫瘤亦可升高，而肝炎、良性肝腫瘤不高。
綜述上述肝癌標志物對原發性肝癌的診斷有重要意義，根據實踐經驗，聯合檢測優于單項檢測，血清AFP檢測聯合1～2項肝癌標志物即可明顯提高原發性肝癌的陽性檢出率。臨床分析中尚應結合病史、影像診斷學或組織學資料綜合判斷，才能得出準確結論。
11.超聲顯像：1)超聲優點：①簡便;②對人體無創傷;③可反復檢查;④費用低廉;⑤對軟組織臟器病變的靈敏度高。超聲對局灶性病變的檢查可列為首選，對肝細胞肝癌確診率可達90%。肝細胞肝癌的超聲特征可因腫物大小、生長速度快慢而有所不同。直徑小于2cm的腫瘤常見低回聲結節型，2～3cm者顯示低回聲與周圍低回聲頻率相同，3～5cm者多為周圍低回聲，而5cm以上者多為高回聲或混合回聲。生長緩慢的肝細胞肝癌，常顯示低回聲型;生長較快的肝細胞肝癌，多為周圍低回聲型;生長速度中等的則二者兼有。
肝細胞癌具以下特征：①聲暈(Halo)：具有清晰的腫瘤包膜，結節中心呈比較均勻高回聲而鄰近包膜部位為一低回聲暗環為聲暈，系纖維包膜或解釋為腫瘤周圍血管。②結節中結節：在高回聲型腫瘤區內具有不同回聲的結節，提示肝細胞癌中生長的新瘤灶。③瘤內隔：即肝癌中可見薄的無回聲隔或線狀結構，它與包膜型肝癌有隔形成的現象一致，反應肝癌具有產生纖維的特征。④強回聲：小瘤、小肝癌可表現為均勻的強回聲腫塊，這是由于癌組織彌漫性脂肪變性的結果。
肝癌的B超顯像主要應與轉移性肝癌和肝血管瘤相鑒別。①轉移性肝癌：多為多發結節，單個病灶及彌漫型者極少。結節形態常不規則，表現為周圍低回聲型或強回聲型或混合回聲型，可見群集征，即眾多小的回聲結節群集或融合而成大的腫瘤，或中央無回聲區，即在強回聲區的中央有圓形無回聲區，為轉移癌中央液化壞死所致。②肝血管瘤：以強回聲型最多見，其特征是密集強回聲光團并與周圍肝實質分界清楚。彩色多普勒由于能顯示血流與腫塊之間的關系，為肝癌的超聲鑒別診斷提供了更好的方法。
超聲顯像不但可做肝癌定位，還可顯示門脈主干及其分支內是否有癌栓形成，了解腫塊與大血管的解剖關系，有否癌腫播散及腹腔內淋巴轉移，對術前確定治療方案，估計切除可能性及選擇肝動脈栓塞適應證和術后監測復發均有重要價值。
超聲顯像的主要不足為肝右葉膈面及肝門部的病變易被漏診。診斷準確率及敏感性在很大程度上取決于檢查者的經驗及儀器的靈敏度。
12.電子計算機斷層掃描(CT) CT具有圖像清晰、分辨力高，為無創檢查等優點。注射造影劑后，可增強組織對比度，更提高了肝癌的檢出率。在各種影像檢查中，CT最能反映肝臟病理形態表現，如病灶大小、形態、部位、數目、有無病灶內出血、壞死以及門脈有無癌栓，病灶的浸潤性等。CT是首選的非侵入性診斷方法。
肝癌的CT表現：
1)平掃表現：病灶一般為低密度，低于周圍肝實質密度，部分病灶周圍有一層更低密度的環影(暈圈征)。結節型邊緣較清楚，巨塊型和混合型邊緣多模糊或部分清楚。較大的肝癌如合并有癌組織壞死，則表現為密度低而不均勻。圓形或卵圓形結節其周圍有低密度暈圈者提示有厚包膜。但肝癌如為彌漫小結節型可呈等密度。一般認為CT平掃對直徑小于2cm的病灶難以辨認，容易引起誤診和漏診。對小于3cm的肝癌，CT的陽性率為60%左右。
2)增強表現：靜脈注射碘造影劑后病灶和肝組織密度得到不同程度的提高，謂之增強。包括：①動態增強掃描：動態掃描早期增強圖易于發現腫塊直徑小于1cm或1～2cm的衛星灶，亦有助于小病灶的發現。②非動態掃描：普通掃描每次至少15s以上，故病灶所處肝臟層面可能落在上述動態掃描的任何一期而呈不同密度，極大部分病灶落在低密度期，因此病灶較平掃時明顯降低。門脈系統及其他系統受侵犯的CT表現：原發性肝癌門靜脈系統癌栓形成率較高，如有癌栓，則該葉肝密度減低。增強后顯示未強化的癌栓與明顯強化的血液間差異大，表現條狀充盈缺損致門脈主干或分支血管不規則或不顯影。少數病人有下腔靜脈癌栓形成。肝門侵犯可造成肝內膽管擴張，偶見腹膜后淋巴結腫大，腹水等。碘油CT是利用碘油易滯留在多動脈血管的癌結節中的特點，經肝動脈造影后，注入碘化油，1～2周后行CT掃描。
由于正常肝組織能清除碘油，所以腫瘤與肝組織之間可產生顯著的對比，提高診斷的敏感性，并有利于發現肝內的微小子灶。CT與超聲檢查相輔相成，對定位及確診癌腫的范圍有較大價值。克服了超聲檢查不易探及膈面的缺點。但是，目前檢查方法仍以CT平掃加增強為常規方法，對可疑病灶或微小肝癌選用特殊造影方法。CT還能研究肝臟的橫斷解剖，為了解腫瘤與下腔靜脈的關系和腸系膜上靜脈內癌栓以及腹主動脈旁淋巴有無轉移等提供幫助。CT診斷肝癌的不足在于對彌漫型肝癌、等密度病灶容易漏診。
13.磁共振顯像(MRI)：磁共振對肝細胞肝癌的診斷與CT相仿。核磁共振對鑒別肝細胞癌結節與肝硬化結節有幫助，肝癌結節T1時間較短，這一點優于肝動脈造影以外的其他診斷方法。MRI還可為鑒別轉移性肝癌、血管瘤和錯構瘤提供進一步信息。肝癌時T1和T2弛豫時間延長，半數以上病例T1加權圖腫瘤表現為較周圍肝組織低信號強度或等信號強度，而在T2加權圖上均顯示高信號強度。原發性肝癌MRI的特征性表現：①腫瘤的脂肪變性，T1弛豫時間短，T1加權圖產生等或高信號，T2加權圖示不均勻的高信號強度，病灶邊緣不清楚，而肝癌伴纖維化者T1弛豫時間長則產生低信號強度。②腫瘤包膜存在，T1加權圖表現為腫瘤周圍呈低信號強度環，T2加權圖顯示包膜不滿意。③腫瘤侵犯血管，MRI優點是不用注射造影劑即可顯示門靜脈肝靜脈分支、血管的受壓推移，癌栓時T1加權圖為中等信號強度，T2加權圖呈高信號強度。④子結節在T2加權圖為較正常肝實質高的信號強度。由于MRI價格昂貴，早期診斷并不優于CT，故僅宜在特殊情況應用。
14.X線肝血管造影：是目前最敏感的診斷肝細胞肝癌的影像診斷方法，檢查準確率達88%～93%，對2cm以下的小肝癌往往能做出更準確迅速的診斷。方法：經股動脈將造影導管插至肝動脈，然后注入造影劑。如導管插至肝右或肝左動脈，則稱為超選擇性肝動脈造影。肝癌的選擇性肝動脈造影表現有：①腫瘤血管排列紊亂、迂曲、增粗;②腫瘤區出現因大量造影劑自毛細血管外滲所致團塊狀影;③腫瘤外周有血管包繞，此管壁僵硬、不規則、粗細不均;④血管變形、移位;⑤造影劑池：腫瘤壞死或肝竇擴張，形成異常的腔隙，當肝血管內造影劑排空后，這些腔隙中仍有造影劑殘留;⑥動靜脈瘺;⑦肝動脈擴張。血管造影對肝細胞性肝癌檢測能力取決于病灶新生血管多少，多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易顯示。如為少血管性則無法與膽管細胞性肝癌區分。肝動脈造影是一種創傷性檢查，有發生出血、栓塞等并發癥的危險，要做到高選擇性造影需要一定的經驗，不列入常規檢查項目，僅在B超或CT等非創傷性檢查不能確診時方考慮應用。肝血管造影檢查意義不僅在診斷、鑒別診斷，在術前或治療前可用于估計病變范圍，特別是了解肝內播散的子結節情況;血管解剖變異和重要血管的解剖關系以及門靜脈浸潤可提供正確客觀的信息。對判斷手術切除可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。此外血管造影還可起治療作用，有些不宜手術的患者可在造影時立即進行化療栓塞或導入抗癌藥物或其他生物免疫制劑等。數字減影血管造影(DSA)即利用電子計算機把圖像的視頻信號轉換成數字信號，再將相減后的數據信號放大轉換成視頻信號，重建模擬圖像輸出，顯示背景清晰，對比度增強的造影圖像。對小肝癌可清楚顯示腫瘤血管及腫瘤染色，進一步提高診斷的敏感性和靈敏度。缺點是設備昂貴，難以廣泛開展。
15.放射性核素顯影：核素掃描診斷的特點是方法簡單，無創傷。但只能檢查有無占位性病變，不能確定病變的性質。只能顯示3cm的肝癌，而彌漫型顯示差，對巨塊型大肝癌的診斷率為92.3%。99mTc-PMT(99mTc吡多醛五甲基色氨酸)為一理想的肝膽顯像劑，肝膽通過時間短，肝癌、肝腺瘤內無膽管系統供膽汁排泄并與PMT有一定親和力故可在肝癌、肝腺瘤內濃聚停留較長時間，在延遲顯像(2～5h)時肝癌和肝腺瘤組織中的99mTc-PMT仍滯留，而周圍肝實質細胞中已排空，使癌或腺瘤內的放射性遠高于正常肝組織而出現熱區。故臨床應用于肝癌的定性定位診斷。如用于AFP陰性肝癌的定性診斷、鑒別原發性和繼發性肝癌、肝外轉移灶的診斷和肝腺瘤的診斷。原發性肝癌的血供豐富，功能活躍，除因中心壞死或個別血供不佳者，肝血池顯像見原缺損區內出現放射性充填現象。轉移性肝癌病灶缺乏血供故血池掃描無充填現象。肝血管瘤表現原缺損區過度充填特征。原發性肝癌的99mTc-PMT血池延遲相陽性率>90%特異甚強，而轉移性肝癌、膽管細胞癌、海綿狀血管瘤則為陰性，具鑒別意義。
16.肝穿刺活檢：肝穿刺有一定的局限性和危險性。由于超聲能準確顯示肝細胞肝癌結節的部位，深度及大小，故近年來國內外廣泛開展在超聲引導下活檢或細針穿刺行組織或細胞學檢查，以獲得肝癌的組織學診斷依據。超聲引導下細針穿刺的優點：①在超聲監視下，動態觀察穿刺針的移動，有目的地進針，能避開穿刺目標附近的大血管及臟器。②如腫瘤較大，中心有不規則的壞死液化，能引導并選擇有組織成分重點取樣，避免了由于取變性液化組織所致假陰性。但是，需指出此法屬有創檢查，可能發生出血、膽汁外漏、感染或瘺管形成、肝癌破裂、針道轉移等并發病。
綜上所述，若AFP明顯升高，加上典型超聲圖像可初步診斷原發性肝癌;對AFP陰性或低濃度者應適當選擇AFP以外的肝癌標志物，影像診斷亦有定性、定位診斷價值，CT檢查造影劑增強或動態增強掃描，有助于肝癌診斷。磁共振的特征性表現可助肝癌的診斷和鑒別診斷。
