一、病原解剖

　　本病的病原為病毒。我國(guó)的流行性出血熱主要是漢坦病毒和漢城病毒所引起。普馬拉病毒主要在歐洲引起流行性腎病(nephropathic epidemica，NE)。貝爾格萊德-多布拉伐病毒在東南歐引起較重型HFRS。

　　流行性出血熱的病原是布尼亞病毒科(Bunyav’iridae)的漢坦病毒屬(Hanta virus，HV)病毒。能引起腎綜合征出血熱的病原包括漢坦病毒屬的漢坦病毒(Hantaan virus，HTNV)、漢城病毒(Seoul virus，SEOV)、普馬拉病毒(Puumala virus，PUUV)，以及貝爾格萊德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus，BDOV)等型。

　　不同宿主攜帶的病毒致病力相差極大，這與宿主動(dòng)物的類(lèi)別有關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越多的資料表明，每種已知的漢坦病毒都主要與單一鼠種相聯(lián)系，有的稱(chēng)之為“原始宿主”。各種漢坦病毒與其特有的原始宿主間存在著一個(gè)長(zhǎng)期共演化的關(guān)系。

　　Jeor等曾反復(fù)捕捉和釋放接種漢坦病毒的同一嚙齒動(dòng)物，觀察其體內(nèi)的自然帶毒情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同一株病毒在同一類(lèi)嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，在整個(gè)捕捉和釋放兩次或以上過(guò)程中，分離到的病毒基因不論是M片段、S片段或非編碼區(qū)片段均完全一致，但在不同種的嚙齒動(dòng)物接種同一株病毒，以上基因片段的序列則有改變。

　　Kariwa等也發(fā)現(xiàn)不同年代從捕獲褐家鼠中分離的Seoul病毒株，其G1和G2氨基酸同源性大于99.7%。證明漢坦病毒有其特殊的宿主動(dòng)物依賴(lài)性。

　　其次，漢坦病毒的毒力也與病毒本身的基因有關(guān)，主要是M片段編碼的產(chǎn)物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的漢坦病毒，G1編碼區(qū)同源性低于G2，抗G1的McAb與各血清型病毒間的交叉反應(yīng)明顯少于G2，表明G1區(qū)是編碼型特異性的抗原決定簇，而G2為組特異性抗原決定簇。在布尼亞病毒G1是決定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒間基因片段經(jīng)過(guò)重排(rearrangment)形成的病毒變異，病毒蛋白質(zhì)糖基化方式的改變及基因突變均可引起病毒毒力的改變。此外，人的基因也在病毒和機(jī)體互相作用中起重要作用。

　　Mustonen等檢測(cè)了NE患者的HLA分型，發(fā)現(xiàn)重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因檢出率，明顯要高于對(duì)照組。其中休克患者檢出率為100%(7/7)，因急性腎衰竭需進(jìn)行透析者13例，其中HLA-B8陽(yáng)性9例(69%)，DRBI0301陽(yáng)性者8例(62而對(duì)照組卻為15%，漢坦病毒類(lèi)等位基因可能導(dǎo)致感染漢坦病毒者增強(qiáng)或引起異常的免疫應(yīng)答有關(guān)。

　　1976年南朝鮮李鎬汪報(bào)告在黑線(xiàn)姬鼠趄鮮亞種的肺和腎組織中發(fā)現(xiàn)了朝鮮出血熱抗原的存在，并用免疫熒光抗體法檢查，證實(shí)其具有特異性。

　　1978年用非疫區(qū)黑線(xiàn)姬鼠首次分離到可以傳代的朝鮮出血熱病毒，此病毒已分別在A-549(人肺癌)傳代細(xì)胞及大白鼠傳代，定名為“朝鮮出血熱病毒”或稱(chēng)“漢坦病毒”(Hantaanvirus)。并證實(shí)蘇聯(lián)、日本、瑞典、芬蘭和我國(guó)發(fā)生的有腎綜合征出血熱為同一種病原所致。

　　我國(guó)對(duì)本病病原學(xué)和血清學(xué)也進(jìn)行了大量研究工作，1981年我國(guó)也用同樣方法分離到EHF病毒。還從流行性出血熱(簡(jiǎn)稱(chēng)出血熱)疫區(qū)的褐家鼠肺組織及綠猴腎(Vero-E6)細(xì)胞中分離到病毒，并從早期患者的血液及單核白細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、淋巴結(jié)、肝、肺、腎等組織中直接分離到病毒，在短時(shí)間內(nèi)本病病毒抗原體檢測(cè)方法已經(jīng)較廣泛地應(yīng)用于特異性診斷及血清流行病學(xué)調(diào)查;并闡述了病毒生物學(xué)性狀，理化特性;對(duì)于病毒的形態(tài)和形態(tài)發(fā)生過(guò)程、病毒株的抗原性以及生物性狀和分子結(jié)構(gòu)等也有了初步了解。

　　我國(guó)分離的漢坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列與代表株76-118株的核苷酸同源性為84.57%，氨基酸的同源性為96.83%。漢城病毒R22、HB55株與代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分別為95.3%和95.6%，氨基酸的同源性分別為98.9%和99.4%。近年來(lái)我國(guó)發(fā)現(xiàn)HTNV至少有八個(gè)亞型，SEOV有六個(gè)亞型。甚至還發(fā)現(xiàn)新的基因型病毒，這可能與漢坦病毒間基因重排有關(guān)。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)漢坦病毒與漢城病毒間可以發(fā)生基因重排。

　　流行性出血熱病毒為單股負(fù)鏈RNA病毒，形態(tài)呈圓形或卵圓形，有雙層包膜，外膜上有纖突。平均直徑為120 nm，其基因RNA可分為大、中、小三個(gè)片段，即L、M和S。分子量分別為2.7x106，1.2x106和0.6x106。指紋圖譜分析表明病毒RNA的三個(gè)片段都是獨(dú)特的，不同病毒株有差異，其中S基因含1696個(gè)核苷酸，編碼核殼蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616個(gè)核苷酸，編碼包膜糖蛋白，可分為G1和G2，G1和G2糖蛋白構(gòu)成病毒的包膜。1基因編碼聚合酶，含6533個(gè)核苷酸。核殼蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要結(jié)構(gòu)蛋白之一，它包裹著病毒的各基因片段。

　　流行性出血熱病毒的核蛋白有較強(qiáng)的免疫原性和穩(wěn)定的抗原決定簇，一般認(rèn)為核蛋白中含補(bǔ)體結(jié)合抗原，而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗體出現(xiàn)最早，病程第2～3天即能檢出，有利于早期診斷。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但組特異性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性，可產(chǎn)生低pH依賴(lài)性細(xì)胞融合，這種功能可能對(duì)病毒顆粒黏附于受感染宿主的細(xì)胞表面及隨后病毒脫核殼進(jìn)入胞質(zhì)起重要作用。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　1.發(fā)病機(jī)制

本病的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全清楚，多數(shù)研究提示：漢坦病毒是本病發(fā)病的始動(dòng)因子。一般認(rèn)為漢坦病毒進(jìn)入人體后隨血流到達(dá)全身，病毒首先與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表面表達(dá)的受體p3整聯(lián)蛋白相結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)以及肝、脾、肺、腎等組織，進(jìn)一步復(fù)制后再釋放進(jìn)入血流，引起病毒血癥，由于病毒感染和感染后誘發(fā)的免疫反應(yīng)，以及多種細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞變性、壞死或凋亡，因而器官功能受損。由于漢坦病毒對(duì)人體呈泛嗜性感染，因而能引起多器官損害。細(xì)胞和器官損害的機(jī)制包括：

　　(1)病毒直接作用：

　　①臨床上患者有病毒血癥期，且有相應(yīng)的中毒癥狀。

　　②體外培養(yǎng)的正常人骨髓細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，在排除細(xì)胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染EHF病毒后，出現(xiàn)細(xì)胞膜和細(xì)胞器的損害，說(shuō)明細(xì)胞損害是漢坦病毒直接作用的結(jié)果。

　　③EHF患者幾乎在所有臟器組織中均能檢出漢坦病毒抗原，往往發(fā)生病變;尤其是EHF基本病變部位血管內(nèi)皮細(xì)胞中。

　　④不同血清型的病毒所引起的臨床癥狀輕重也不同，說(shuō)明EHF患者發(fā)病后臨床癥狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力強(qiáng)弱密切相關(guān)。

　　(2)免疫作用：

　　①免疫復(fù)合物引起的損傷(Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))：

本病患者早期血清補(bǔ)體下降，血循環(huán)中存在特異性免疫復(fù)合物。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質(zhì)血管有免疫復(fù)合物沉積，免疫組化方法證明抗原是EHF病毒抗原，同時(shí)存在補(bǔ)體裂解片段，故認(rèn)為免疫復(fù)合物是本病血管和腎臟損害的原因。

　　②其他免疫反應(yīng)：

EHF病毒侵入人體后，可引起機(jī)體一系列免疫應(yīng)答，目前發(fā)現(xiàn)：

　　A.本病早期特異性IgG抗體升高，其上升水平與肥大細(xì)胞脫顆粒陽(yáng)性率呈正相關(guān)，提示存在著Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

　　B.EHF患者血小板中存在免疫復(fù)合物，電鏡觀察腎組織除顆粒狀I(lǐng)gG沉著外，腎小管基底膜存在線(xiàn)狀I(lǐng)gG沉積，提示臨床上血小板的減少和腎小管的損害與Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

　　C.電鏡觀察發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞攻擊腎小管上皮細(xì)胞，認(rèn)為病毒可以通過(guò)細(xì)胞毒T細(xì)胞的介導(dǎo)損傷機(jī)體細(xì)胞。提示存在Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。

　　至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)在本病發(fā)病機(jī)制中的地位，尚有待進(jìn)一步研究。

　　(3)各種細(xì)胞因子和介質(zhì)的作用：

漢坦病毒能誘發(fā)機(jī)體的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等釋放各種細(xì)胞因子和介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、TH1類(lèi)細(xì)胞因子IFN-r、IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、TH2類(lèi)細(xì)胞因子IL-10等，引起臨床癥狀和組織損害。如IL-1和TNF能引起發(fā)熱。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外，血漿內(nèi)皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管緊張素Ⅱ等的升高能顯著減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)腎衰竭的發(fā)生。

　　2.病理和生理

本病病理變化以小血管和腎臟病變最明顯，其次為心、肝、腦等臟器。

　　EHF基本病變是小血管(包括小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性和壞死。管壁呈不規(guī)則收縮和擴(kuò)張，最后呈纖維素樣壞死和崩解。管腔內(nèi)可有微血栓形成，由于廣泛性小血管病變和血漿外滲，使周?chē)M織水腫和出血。腎臟肉眼可見(jiàn)腎脂肪囊水腫、出血。腎皮質(zhì)缺血而蒼白、腎髓質(zhì)極度充血并有出血和水腫。鏡檢可見(jiàn)腎小球充血、基底膜增厚，腎近曲小管變性和腎小管受壓而變窄或閉塞，腎間質(zhì)有細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡觀察，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有不同程度的腫脹，少尿期病例的個(gè)別腎小球見(jiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，管嗜中性粒細(xì)胞及血小板，內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜間充以低電子密度的物質(zhì)。腔內(nèi)有心臟病變主要是右心房?jī)?nèi)膜下廣泛出血，心肌纖維有不同程度的變性、壞死，部分可斷裂。腺垂體顯著充血、出血和凝固性壞死。神經(jīng)垂體無(wú)明顯變化。

　　(1)急性腎衰竭(是一個(gè)由多種病因引起的臨床綜合征;

是因腎循環(huán)衰竭或腎小管的變化而引起的一種突發(fā)性腎功能乎完全喪失，因此腎臟無(wú)法排除身體的代謝廢物。當(dāng)腎臟無(wú)法行使正常功能時(shí)，會(huì)導(dǎo)致毒素，廢物和水份堆積在體內(nèi)，而引起急性腎衰竭。患兒出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、水及電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒。1992 年我國(guó)腎病學(xué)界討論規(guī)定， ARF 時(shí)血清肌酐(SCr)值應(yīng)每日上升 44～88μmol/L (0.5～1.0mg/dl)。　　狹義的急性腎衰竭是指急性腎小管壞死(ATN)。近年來(lái)有另一種尿量正常或尿量較多的急性腎功能衰竭，其特點(diǎn)是尿量正常或較多，但氮質(zhì)血癥逐日加重乃至尿毒癥，稱(chēng)為非少尿型急性腎功能衰竭。) 本病病理變化其原因包括：

　　①腎素、血管緊張素Ⅱ的激活：

使腎動(dòng)脈收縮，因而腎皮質(zhì)血流減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降。

　　②間質(zhì)水腫和出血：

血漿外滲引起的腎間質(zhì)水腫，以及腎髓質(zhì)充血、出血壓迫腎小管，可使尿量減少。

　　③腎血流障礙：

由于血漿外滲，血容量減少和血液濃縮，血流量不足，以致腎小球?yàn)V過(guò)率急劇下降。

　　④腎臟的免疫損傷：

細(xì)胞毒性T細(xì)胞亦能引起腎小管受損。已證實(shí)腎小球基底膜和腎小管基底膜存在免疫復(fù)合物的沉積，經(jīng)激活補(bǔ)體后可使腎小球基底膜和腎小管上皮細(xì)胞受損。

　　⑤腎缺血性壞死低血壓休克和DIC導(dǎo)致腎血管微血栓形成;

均能使腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生缺血性壞死。

　　⑥腎小管管腔阻塞：

腎小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，尿液排出受阻。

　　(2)出血：

EHF患者出血的因素較為復(fù)雜，有時(shí)是多種因素參與。一般認(rèn)為發(fā)熱期皮膚、黏膜的小出血點(diǎn)是毛細(xì)血管損傷，血小板減少和血小板功能異常所致。低血壓休克期至多尿前期，主要是DIC導(dǎo)致凝血機(jī)制異常，此外血小板減少和功能障礙，肝素類(lèi)物質(zhì)增加和尿毒癥等亦能導(dǎo)致出血。

　　①血小板減少和功能障礙：

EHF患者血小板減少與骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板消耗增加和破壞增多有關(guān)。血小板的減少導(dǎo)致毛細(xì)血管脆性和通透性的增加，此外由于血小板的黏附、凝聚及釋放功能的障礙，從而影響血液凝固。

　　②小血管損傷：

EH患者小血管的病變主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和退行性變，嚴(yán)重者出現(xiàn)纖維蛋白樣壞死，甚至血管壁崩解。可導(dǎo)致大量血液滲出和出血。目前認(rèn)為小血管受損的原因有三：

　　A.漢坦病毒直接作用。

　　B微循環(huán)障礙，使血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧而導(dǎo)致變性壞死。

　　C.漢坦病毒抗原與抗體復(fù)合物沉著于小血管，并釋放溶酶體中的蛋白水解酶，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

　　③凝血機(jī)制的異常：

由于DIC消耗了大量凝血因子，此外DIC引起繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，，肝素類(lèi)物質(zhì)增加，以及使纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多等均能引起凝血異常。

　　A.肝素類(lèi)物質(zhì)增加：80%左右EHF患者從發(fā)熱期開(kāi)始血中肝素類(lèi)物質(zhì)增高。除體內(nèi)肥大細(xì)胞等釋放增加外，因肝臟受損對(duì)肝素滅活減少、腎衰竭使肝素排泄減少以及血漿蛋白大量外滲與肝素結(jié)合減少，均促使游離肝素增加。

　　B.DIC原因：EHF患者DIC發(fā)生率可達(dá)35%～70%，除恢復(fù)期外其余各期均可發(fā)生，尤以低血壓休克期和少尿期多見(jiàn)。這是EHF病毒或免疫復(fù)合物損傷了毛細(xì)血管或小血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管基底膜膠原的暴露，從而激活因子Ⅻ，導(dǎo)致連鎖反應(yīng)引起內(nèi)源性凝血。

　　此外EHF患者血漿外滲，血液濃縮和黏滯性增加，以及休克和少尿期的酸中毒，均有促進(jìn)DIC的作用。

　　(3)休克：

本病病程第3～7天常出現(xiàn)低血壓休克稱(chēng)為原發(fā)性休克。原發(fā)性休克的主要原因有二：

　　A全身小血管廣泛受損，血管通透性增加，血漿大量外滲于疏松組織中，如腹膜后及臟器軟組織中，使血容量下降。

　　B此外由于血漿外滲使血液濃縮，血液黏稠度升高能促進(jìn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生，導(dǎo)致血液循環(huán)淤滯，血流受阻，因而進(jìn)一步降低有效血容量。

　　少尿期以后發(fā)生的休克稱(chēng)為繼發(fā)性休克。繼發(fā)性休克的原因主要是大出血、繼發(fā)感染和多尿期水與電解質(zhì)補(bǔ)充不足，導(dǎo)致有效血容量不足。

　　三、傳播途徑

主要傳播為動(dòng)物源性，病毒能通過(guò)宿主動(dòng)物的血及唾液、尿、便排出，鼠向人的直接傳播是人類(lèi)感染的重要途徑。

　　目前認(rèn)為有以下途徑可引起出血熱傳播：

　　1.呼吸道

含出血熱病毒的鼠排泄物污染塵埃后形成的氣溶膠顆粒經(jīng)呼吸道感染。

　　⒉消化道

進(jìn)食含出血熱病毒的鼠排泄物污染的食物、水，經(jīng)口腔粘膜及胃腸粘膜感染。

　　⒊接觸傳播

被鼠咬傷、鼠類(lèi)排泄物、分泌物直接與破損的皮膚、粘膜接觸。

　　⒋母嬰傳播

孕婦患病后可經(jīng)胎盤(pán)感染胎兒。

　　⒌蟲(chóng)媒傳播

老鼠體表寄生的螨類(lèi)叮咬人可引起本病的傳播。

　　人群易感性：一般認(rèn)為人群普遍易感，隱性感染率較低，在野鼠型多為3～4%以下;但家鼠型疫區(qū)隱性感染率較高，有報(bào)告為15%以上，一般青壯年發(fā)病率高，二次感染發(fā)病罕見(jiàn)。病后在發(fā)熱期即可檢出血清特異性抗體，1--2周可達(dá)很高水平，抗體持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。