系統性硬化癥是一種原因不明的彌漫性結締組織病，研究顯示與以下因素有關：
(1)遺傳因素 ①家族史：調查顯示在系統性硬化癥患者的親屬中患有該病(或者另外一種結締組織病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發性肌炎)的比例要高于普通人群，故家族遺傳傾向與本病發病有關。②HLA相關性：有研究提示HLA-Ⅱ類基因與本病具有相關性，其中包括HLA-DR1，HLA-DR2， HLA-DR3，HLA-DR5，HLA-DR8，HLA-DR52，其中以HLA-DR1的相關性尤為明顯。
(2)性別 本病女性患者多于男性，尤其是育齡婦女發病率高，故雌激素對本病發病可能具有一定的作用。
(3)環境因素 目前已經明確一些化學物質可以引起硬皮病樣的改變，如硅、聚氯乙烯、有機溶劑、博萊霉素、環氧樹脂、L色氨酸、噴他佐辛等，在長期接觸這些物質的人群中本病患病率較高。
(4)免疫功能異常 本病患者存在較為廣泛的免疫功能異常：本病常與系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發性肌炎等自身免疫性疾病并存或者先后發生;病程中有時可出現其他自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血、橋本氏甲狀腺炎等;實驗室檢查如淋巴細胞功能、病變組織病理活檢、血清抗體、細胞因子等均可提示存在免疫功能異常。
(5)感染因素 近年來有研究表明，某些病毒的自身組分與系統性硬化癥的特征性自身抗體所針對的靶抗原具有同源性，提示病毒抗原與患者自身抗原交叉引起的免疫反應可能促使疾病發生。
