一、臨床表現(xiàn)
1、早期癥狀：系統(tǒng)性硬化最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹， 并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象， 雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累)1~2年或與其他癥狀同時發(fā) 生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂(胃燒灼感和吞咽困難)或呼吸系統(tǒng)癥狀等，偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)。患者起病前可有不規(guī)則發(fā)熱、胃納 減退、體重下降等。
2、皮膚：幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。 病人胸上部和肩部有緊繃的感覺，頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時，病人會感到頸部皮膚緊繃，其它疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為面具樣面容。口周出現(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指(趾)和面部，或向心性擴(kuò)展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和 腿。有的可在幾個月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進(jìn)展，有些呈間歇性進(jìn)展，通常皮膚受累范圍和嚴(yán)重程度在三年內(nèi)達(dá)高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、 硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅(jiān)韌的感覺;硬化期皮膚呈臘樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起;萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。
3、骨和關(guān)節(jié)：多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎。約29%可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。 由于腱鞘纖維化，當(dāng)受累關(guān)節(jié)主動或被動運(yùn)動時，特別在腕、踝、膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。長期慢性指(趾)缺血，可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹 窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏松。
4、消化系統(tǒng)：消化道受累為硬皮病的常見表現(xiàn)，僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見(90%)，肛門、直腸次之(50%～70%)，小腸和結(jié)腸較少(40%和10%～50%)。
(1)口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙槽突骨萎縮。
(2)食道：食道下部擴(kuò)約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感，反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽 痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，粘膜下層和固有層纖維化，粘膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生 Barrett化生，這些病人發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。
(3)小腸：常可引起輕度腹痛、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn) 假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁粘膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁粘膜下面之后，可發(fā)生 腸壁囊樣積氣征。
(4)大腸：鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%～50%的病人有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘，下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎(憩室)，如肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。
(5)CREST綜合征：患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。
5、肺部：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運(yùn)動時氣短，活動耐受量減低;后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受累機(jī)會增多，且一旦累及，呈進(jìn)行性 發(fā)展，對治療反應(yīng)不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個病理過程占主導(dǎo)地位。在彌漫性硬皮病伴抗Scl~70陽性的患者中，肺 間質(zhì)纖維化常常較重;在CREST綜合征中，肺動脈高壓常較為明顯。肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，高分辨CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改 變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細(xì)胞增多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴(yán)重時呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量 減低，肺順應(yīng)性降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細(xì)小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由 于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非到后期嚴(yán)重的不可逆病變出現(xiàn)，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心 動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29~47%患者有中小肺動脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動脈高壓。
6、心臟：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律，竇性心動過速，充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。
7、腎臟：硬皮病的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖，粘液樣變，酸性粘多糖沉積及水腫。血管 平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受累而無 腎損害的臨床現(xiàn)象;有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭，如不及時處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可 無癥狀，但大部分病人感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐正常或增高、蛋白尿和/或鏡下血尿，可有微血 管溶血性貧血和血小板減少。腎危象的預(yù)測因素有下列幾點(diǎn)：①系統(tǒng)性硬皮病;②病程小于4年;③疾病進(jìn)展快;④抗RNA多聚酶III抗體陽性;⑤服用大量激 素或小劑量環(huán)孢霉素;⑥血清腎素水平突然升高。
二、實(shí)驗(yàn)室檢查
(1)一般化驗(yàn)無特殊異常。血沉可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見。可有輕度血清白蛋白降低，球蛋白增高。
(2)免疫學(xué)檢測示血清ANA陽性率達(dá)90%以上，核型為斑點(diǎn)型和核仁型。以HEP-2細(xì)胞作底片，在CREST綜合征患者中，約50~90%抗著絲點(diǎn)抗 體陽性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性。抗著絲點(diǎn)抗體陽性患者往往傾向于有皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮下鈣質(zhì)沉積，比該抗體陰性者的限制性肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，有助于硬皮病的診斷和分類。約20~40%系統(tǒng)性硬化癥患者，血清抗Scl~70抗體陽性。約30%病例RF陽性，約50% 病例有低滴度的冷球蛋白血癥。
(3)病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)(也可在廣泛纖維化部位)可見T淋巴細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查顯示毛細(xì)血管袢擴(kuò)張與正常血管消失。
三、診斷標(biāo)準(zhǔn)
1980 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)提出的系統(tǒng)性硬化(硬皮病)分類標(biāo)準(zhǔn)，在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用，目前以此分類標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)注意到，不是所有系統(tǒng)性硬化都滿足這個標(biāo)準(zhǔn)，另一方面，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該標(biāo)準(zhǔn)不包括嗜酸性筋膜炎及各種類型的假性硬皮病。ARA系統(tǒng)性硬 化(硬皮病)分類標(biāo)準(zhǔn)如下：
A.主要條件：
近端皮膚硬化：手指及掌指(跖趾)關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干(胸、腹部)。
B.次要條件：
(1)指硬化：上述皮膚改變僅限手指。
(2)指尖凹陷性疤痕，或指墊消失：由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性疤痕，或指墊消失。
(3)雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點(diǎn)或蜂窩狀肺。要除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。
判定：具有主要條件或兩個以上次要條件者，可診為系統(tǒng)性硬化。此外雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食道蠕動異常，皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化，血清有ANA、抗Scl~70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體均有助于診斷。
皮膚受累的鑒別診斷：
(1)成人硬腫病：皮損多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。
(2)混合結(jié)締組織病：患者具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發(fā)性肌炎等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾氏現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關(guān)節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應(yīng)。
(3) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：同樣可出現(xiàn)雷諾氏現(xiàn)象和皮膚損害，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡表現(xiàn)復(fù)雜而多變，早期表現(xiàn)多不典型，誤診率極高，二者需要鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮膚改變?yōu)楸P狀紅斑或蝶形紅斑，其它皮膚損害復(fù)雜多變，與系統(tǒng)性硬化鑒別除從皮膚病變特點(diǎn)進(jìn)行鑒別外，還可通過化驗(yàn)檢查如抗核抗體譜和活檢鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 可見ANA、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗U1RNP抗體等陽性，而系統(tǒng)性硬化中少見。對于重疊綜合征及早期不典型患者需提高警惕。
皮膚受累的預(yù)后：
病變多變，且不能預(yù)料，通常呈緩慢發(fā)展。多數(shù)患者最終出現(xiàn)內(nèi)臟病變，如果疾病早 期發(fā)生心、肺或腎損害，則預(yù)后不良。硬皮病病人出現(xiàn)腎損害癥狀為一惡兆。Cannon等報道硬皮病伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率為60%，不伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率僅為10%。CREST綜合征患者，可長期局限而不發(fā)展，預(yù)后良好。
