小兒IgA腎病疾病病因

一、發病原因

　　病因還不十分清楚，與多種因素有關。多數學者認為本癥是含有IgA的循環免疫復合物在腎內沉積而致病。復合物中的抗原可能與呼吸道或胃腸道黏膜處感染的病毒、細菌，或食物中的某些成分有關。

　　二、發病機制

1.由于腎組織內有IgA、C3和和(或)IgA、IgG的沉積，

因此IgA腎病是一種免疫復合物性腎炎，其發病與IgA免疫異常密切相關，目前有關研究已深入到IgA分子結構水平。

　　(1)免疫球蛋白A的結構與特征：

IgA是一種重要的免疫球蛋白，約占血清總免疫球蛋白的15.2%，80%的血清IgA是以單體四條鏈的形式出現，單體間的連接靠二硫鍵和J鏈穩定。依α重鏈抗原性不同將IgA分為2個血清型，即IgA1和IgA2。 IgA1是血清中的主要亞型，占80%～90%，IgA2僅占10%～20%。IgA1絞鏈區比IgA2長1倍，IgA2又可分為IgA2m(1)和IgA2m(2)，盡管血清IgA2濃度僅及IgA1的1/4，但分泌液中1gA2濃度與IgA1相等。在IgA2m(1)結構中，α鏈與輕鏈間無二硫鍵，靠非共價鍵連接，但輕鏈間及α鏈間則有二硫鍵相連接。另一種形式的IgA稱為分泌型IgA(SIgA)，存在于人的外分泌物中，如唾液、眼淚、腸內分泌物以及初乳中。分泌型IgA與血清型不同，它是一個二聚體分子，帶一個J鏈和另一個外分泌成分(SC)，組成(IgA)2-J-SC復合物。而血清型則是(IgA)2-J組成。 J鏈由137個氨基酸構成，分子量1500，是一種酸性糖蛋白，含8個胱氨酸殘基，6個與鏈內二硫鍵形成有關，而2個與α鏈的連接有關。已知α鏈的C末端有18個額外的氨基酸殘基，J鏈是通過與α鏈的C端的第2個半胱氨酸殘基與α鏈相連的。兩者都是由漿細胞產生，并且在分泌時就連接在一起了。 SC是由黏膜組織或分泌腺體中的上皮細胞合成的，通過二硫鍵同人SIgA的2個單體IgA中的一個相連接，SC是由549～558個氨基酸組成的多肽鏈，分子量約7萬，糖基含量高達20%。其多肽鏈上有5個同源區，每個同源區由104、114個氨基酸組成，這些同源區在立體結構上與Ig相似。現已知連接到α鏈是在Fc區，但精確定位尚不清楚。SIgA的構型可能是：

①一種堆加起來的Y型排列;

②末端對末端的排列，兩個IgA通過Fc α區相連接，組成雙Y字型結構。局部組織漿細胞產生的(IgA)2-J通過：

①與上皮細胞基底側表面的SC結合后，形成IgA-J-SC，轉送到一個囊泡中的頂端表面而分泌出去;

②(IgA)2-J經淋巴管進入血液循環，同肝細胞表面的SC結合而清除，再經肝細胞的囊泡機制而轉進入膽道，末端相互連接可形成末端開放的多聚體，而且一個明顯的特征是多聚體大小的異質性，血清中IgA有20%是以多聚體形式存在的，且沉降系數為10s、13s、15s不等，此外IgA有易于同其他蛋白質形成復合物的傾向，這都是由于α鏈的氨基酸殘基極易于形成分子間的二硫鍵。IgA分子結構的這些特性在IgA腎病的發生上有重要意義。

　　(2)IgA在腎小球系膜區的沉積：

在IgA腎病中，IgA沉積的方式與腎小球的病理變化是相平行的。系膜區的IgA沉積伴隨系膜增生，毛細血管上的沉積則伴隨血管內皮的改變。引起IgA沉積的病理因素有：

①抗原從黏膜處進入體內并刺激IgA免疫系統，抗原成分范圍很廣包括微生物、食物(卵白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白)等。

②IgA免疫反應異常導致高分子量的多聚IgA形成。

③結合抗原的多聚IgA通過靜電(λ鏈)、受體(FeaR)或與纖維連接蛋白結合而沉積于腎臟，已發現血清中IgA-纖維連接蛋白復合物是IgA腎病的特征。

④其他IgA清除機制(如肝臟)的受損或飽和。現有的研究表明，IgA腎病中在腎小球內沉積的IgA主要是多聚的λ-IgA1，IgA腎病患者的血清IgA1、多聚IgA、λ-IgA1水平均可見增高。患者B細胞存在β-1，3半乳糖基轉移酶(β-1，3GT)的缺陷，導致IgA1絞鏈區O型糖基化時，末端鏈接的半乳糖減少，這一改變可能影響IgA1與肝細胞上的寡涎酸蛋白受體(ASGPR)結合而影響IgA的清除，而且能增加其與腎臟組織而沉積的結合。 Harpel等采用原位雜交技術研究發現IgA腎病腸道黏膜表達合成多聚IgA的必需成分J鏈mRNA水平降低，而骨髓則升高。此外，扁桃體PIgA1產生也增多。由于扁桃體PIgA產量遠低于黏膜及骨髓，因此，沉積在腎組織中的PIgAl可能主要來源于骨髓而非扁桃體及黏膜。

　　(3)IgA腎病的免疫異常：

對IgA腎病體液及細胞免疫的廣泛研究，表明IgA腎病患者存在免疫異常，包括：

①自身抗體：Fornesier等已在腎病病人血清中發現有針對腎臟系膜細胞胞漿大分子成分的抗體。此外還有針對基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維層粘蛋白、Gliadin等成分的抗體。在部分病人血液中還發現IgA型抗中性粒細胞胞漿抗體(IgA-ANCA)。IgA腎病接受同種腎移植后，在移植腎中重新出現IgA腎病病理改變者高達40%～50%，這些資料均說明自身抗體在IgA腎病的發病中起重要作用。

②細胞免疫：研究表明，細胞免疫功能的紊亂也在IgA腎病發病中起重要作用。IgA特異性抑制T細胞活性的下降導致B淋巴細胞合成IgA的增加。T輔助細胞(Th)數在IgA腎病活動期也增高，因此活動期時Th/Ts增高。具有IgA特異性受體的T細胞稱為Tα細胞，Tα細胞具有增加IgA產生的作用。有人發現IgA腎病尤其是表現為肉眼血尿的患者Tα明顯增多，Tα輔助細胞明顯增多導致了IgA合成的增多。

③細胞因子與炎癥介質：許多細胞因子參與了免疫系統的調節，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子、多肽生長因子，這些細胞因子對于行使正常的免疫功能起重要作用，在異常情況下也會導致細胞因子網絡的失調，從而產生免疫損傷。在腎小球系膜細胞增生的過程中，細胞因子與炎癥介質(補體成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)發揮著重要作用。

④免疫遺傳：已有家族成員先后患IgA腎病的報道，提示遺傳因素在IgA腎病中有重要作用。IgA腎病相關的HLA抗原位點也報道不一，歐美以Bw35，日本和我國以DR4多見，也有報道我國北方漢族以DRWl2最多見，此外還有與B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相關的報道。

　　2.病理改變特點

光鏡表現為腎小球系膜增生，程度從局灶、節段性增生到彌漫性系膜增生不等。部分系膜增生較重者可見系膜插入，形成節段性雙軌。有時還見節段性腎小球硬化、毛細血管塌陷、球囊粘連。個別病變嚴重者可出現透明樣變、全球硬化，個別有毛細血管管襻壞死及新月體形成。Masson染色可見系膜區大量嗜復紅沉積物，這些沉積物具有診斷價值。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘蛋白，纖維連結蛋白在IgA腎病腎小球毛細血管襻的表達明顯增加，Ⅰ、Ⅲ型膠原在系膜區表達也明顯增加，多數患者腎小管基底膜Ⅳ型膠原表達也增加。電鏡下主要為不同程度的系膜細胞和基質增生，在系膜區有較多的電子致密物沉積，有些致密物也可沉積于內皮下。近年報道，腎小球基底膜超微結構也有變化，10%左右的IgA腎病有基底膜變薄，究竟是合并薄基底膜病還是屬于IgA腎病的繼發改變尚不清楚。 WHO對本病的病理分級：

　　(1)Ⅰ級：光鏡大多數腎小球正常，少數部位有輕度系膜增生伴(不伴)細胞增生，稱微小改變，無小管和間質損害。

　　(2)Ⅱ級：少于50%的腎小球有系膜增生，罕有硬化、粘連和小新月體，稱輕微病變，無小管和間質損害。

　　(3)Ⅲ級：局灶節段乃至彌漫性腎小球系膜增寬伴細胞增生，偶有粘連和小新月體，稱局灶節段性腎小球腎炎。偶有局灶性間質水腫和輕度炎癥細胞浸潤。

　　(4)Ⅳ級：全部腎小球示明顯的彌漫性系膜增生和硬化，伴不規則分布的、不同程度的細胞增生，經常可見到荒廢的腎小球。少于50%的腎小球有粘連和新月體，稱彌漫性系膜增生性腎小球腎炎。有明顯的小管萎縮和間質炎癥。

　　(5)Ⅴ級：與Ⅳ級相似但更嚴重，節段和(或)球性硬化、玻璃樣變、球囊粘連，50%以上的腎小球有新月體，稱之為彌漫硬化性腎小球腎炎。小管和間質的損害較Ⅳ級更嚴重。