一、發(fā)病原因

　　 漢坦病毒肺綜合征(HPS)是由漢坦病毒屬病毒(Hantaviruses， HV)引起的急性傳染病。辛諾柏病毒、安弟斯病毒等HPS的病原體主要分布于僅有幾百年文明史的南北美洲新大陸，故也稱為新世界漢坦病毒(Hantavirus in new world)。基本病理改變?yōu)樾⊙芎兔氀軡B漏(capillary leakage)，而少數南美國家的HPS病例可伴有明顯的腎功衰竭。

　　美國CDC等單位的科研人員從患者血清中應用IFA和ELISA方法檢出可以和漢坦病毒抗原起反應的IgM和IgG抗體。后應用普馬拉病毒(Puumala virus)和漢坦病毒(Hantavirus)的核苷酸序列設計的引物，應用反轉錄聚合酶鏈反應的方法(RT-PCR)，從患者的肺及其他器官組織中擴增出漢坦病毒的核苷酸序列，證實本病病原是一種新的漢坦病毒。以后又應用Vero-E6細胞從患者尸檢標本中分離出病毒。根據最早發(fā)現該病毒的地區(qū)而將病毒命名為四角病毒(Four corners virus)，后來又重新命名為辛諾柏病毒(Sin Nombre virus，SNV)，亦有稱為無名病毒。SNV電鏡檢查是一種粗糙的圓球形，平均直徑112nm，有致密的包膜及細的表面突起，7nm長的絲狀核殼存在于病毒顆粒內。病毒包涵體存在于感染細胞質中。

　　對SNV的進一步研究發(fā)現基因重排在SNV中亦常見，因此SNV存在著不同的亞型。應用定量PCR的方法測定SNV的L、M、S片段mRNA的轉錄，發(fā)現三個片段mRNA轉錄開始的時間不同，達到峰值和持續(xù)時間均不同。根據病毒核苷酸序列的測定，

　　目前認為引起漢坦病毒肺綜合征的病原至少有六型漢坦病毒屬相關病毒，除辛諾柏病毒(目前已證實鹿鼠是辛諾柏病毒的宿主動物，能引起人類急性肺炎)外，還包括紐約病毒(New York virus，NYV)、紐約1型病毒(NYV-1)、長沼病毒(Bayou virus，BAYV)、黑港渠病毒(black creek canal virus，BCCV)以及安第斯病毒(Andes Virus)等。

　　以上六種漢坦病毒肺綜合征相關病毒的免疫原性引起腎綜合征出血熱(腎綜合征出血熱病毒(HFRS病毒)即流行性出血熱病毒，其引起的疾病即是腎綜合征出血熱(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS))的普馬拉病毒和希望山病毒有弱的中和反應，但與漢坦病毒(HTNV)和漢城病毒(SEOV)卻很少有交叉中和反應。

　　二、發(fā)病機制

　　雖然漢坦病毒肺綜合征的發(fā)病機制尚未做深入研究，但目前認為肺臟是本病的原發(fā)靶器官，而主要靶細胞是肺毛細血管內皮細胞是HPS相關病毒感染，這些內皮細胞被嚴重感染，雖不引起細胞壞死，但在感染后引起的各種細胞因子的作用下導致肺毛細血管通透性增加，引起大量血漿外滲，進入肺間質和肺泡內，引起非心源性肺水腫(指除心臟以外的其它原因引起的急性肺水腫。是嚴重的急癥，早期診斷和及時治療能挽救病人生命。)。組化檢查發(fā)現病毒抗原廣泛分布于肺毛細血管內皮細胞及心、腎、胰、腎上腺和骨骼肌等細胞內，因此一般認為其發(fā)病機制是病毒對細胞的直接損害作用或病毒介導的免疫反應導致細胞受損。此外，多種細胞因子及化學因子在HPS發(fā)生中亦起重要作用。以下是對漢坦病毒肺綜合征的發(fā)病機制的一些研究：

　　1、關于漢坦病毒如何進入人體相關細胞

Gavrilovskaya等進行了實驗，他們應用人的臍靜脈上皮細胞和Vero-E6細胞作靶細胞，在體外培養(yǎng)并感染漢坦病毒。發(fā)現了若培養(yǎng)液中加入β3整聯蛋白的抗體則病毒不能感染和進入細胞內，他們應用鼠-人雜交β3整聯蛋白特異Fab片段，既能抑制HTNV，SEOV和PUUV對細胞的感染，也能抑制引起HPS的SNV和紐約1型病毒(NYV-1)對細胞的感染。因而認為漢坦病毒進入細胞內是通過存在于血小板、內皮細胞及巨噬細胞表面的β3整聯蛋白。Mackow等亦認為漢坦病毒通過與β3整聯蛋白(存在于血小板和內皮細胞等組織表面，起作調節(jié)血小板功能和維持毛細血管完整性作用)結合以及黏附受體，進入細胞內。

　　2、關于HPS相關病毒在HPS發(fā)病中的作用

研究很少，新近Terajima等為了解病毒載量在HPS發(fā)病中的作用，他們應用定量RT-PCR法檢測26例HPS患者外周血中SNV的量。所用引物為S片段，RT-PCR產物經Southern blot驗證。結果26例中有20例病毒RNA陽性。其中9例垂危而最后死亡患者中有7例陽性。17例最后存活患者中13例陽性。垂危病人的病毒定量為106.7±1.4Copies/ml，存活病人為105.8±1.3Copies/ml。該作者認為病毒血癥的水平與肺細胞感染的病毒抗原水平相關，這種高水平的病毒血癥亦能觸發(fā)免疫病理發(fā)病。研究結果提示死亡患者比存活者有較高的病毒RNA拷貝水平。而且他們還發(fā)現病毒RNA的拷貝量與患者血小板減少和血液濃縮的程度相關。

　　3、為了解細胞因子在HPS發(fā)病機制中的作用

Mori等應用免疫組化染色法從尸檢組織中觀察和計算細胞因子產生細胞。包括單核因子IL-lα、IL-lβ、IL-6及TNFα和淋巴因子IFNγ、IL-1、IL-4及TNFβ。結果發(fā)現HPS患者肺和脾臟組織中存在大量產生細胞因子的細胞，而肝臟和腎臟卻是少量。死于非HPS的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者，肺部產生細胞因子的細胞僅中度增加，而死于非ARDS患者的肺部卻很少或沒有檢出這些細胞，因而認為局部細胞因子產物可能在HPS發(fā)病機制中起重要作用。

　　4、關于免疫發(fā)病機制

Koster等注意到漢坦病毒肺綜合征患者發(fā)生肺水腫前，血循環(huán)中已存在抗SNV的IgM和IgG抗體。為此他們對11個病例進行血循環(huán)免疫復合物的檢查，但全部陰性，僅一例檢出抗血小板糖蛋白的IgG，血漿中C3a、C4a和C5a等補體成分是正常或稍高。而在不同病期外周血進行涂片作淋巴細胞計數，表明多數是CD3，CD8和CD4淋巴細胞。說明患者的病變是T細胞介導的免疫反應，并非B細胞介導的。Ennis等從漢坦病毒肺綜合征患者外周血中分離單個核細胞，用白細胞介素-2(IL-2)或能表達SNV蛋白的重組痘苗病毒進行刺激后再培養(yǎng)。結果發(fā)現這些患者CD8和CD4T淋巴細胞克隆株，能識別不同分離株中漢坦病毒的高保守區(qū)域，有些則能識別由靶細胞表達、其遺傳距離較遠的病毒株序列，因而認為漢坦病毒肺綜合征發(fā)病機制中，T細胞表位的交叉反應可能是很重要的。Van Epps等認為HPS的發(fā)病機制，像其他許多病毒感染性疾病一樣，CTL的反應既有清除病毒的作用，又能誘導免疫病理作用。此外Koster等檢測了HPS患者的HLA分型，發(fā)現HLA-B35的組織分型與SNV引起的重型HPS相關。提示T淋巴細胞在加重疾病中的作用，同時支持細胞免疫反應在HPS發(fā)病中的作用。

　　5、關于體液免疫反應是否介導病毒的清除和促進機體恢復

Bharadwa等對26例SNV感染者的系列標本進行重組病毒核殼蛋白(NP)及糖蛋白G抗原的IgG、IgA和IgM檢測。同時也測定SNV的中和抗體。結果發(fā)現進院時重型患者較輕型患者IgG和中和抗體均明顯降低，因而認為中和抗體是一種有效清除SNV的抗體。同時預示可以應用SNV的中和抗體進行被動免疫治療HPS。

　　不同病毒引起的漢坦病毒肺綜合征，其病理變化有所差異。SNV引起的HPS有嚴重的肺水腫和胸膜滲液，但沒有腹膜滲出。顯微鏡檢可見肺泡內水腫，有少至中等量的透明膜。肺間質有水腫并可見少到中等量的淋巴細胞浸潤。少數患者脾臟輕度腫大，脾小動脈及紅髓區(qū)可見異型淋巴細胞，多數患者在肺、骨髓、淋巴結、肝、脾能發(fā)現大量免疫母細胞型細胞。腎臟、心臟和腦部肉眼觀正常，顯微鏡檢無明顯異常。少數患者有胃腸出血。而由長沼病毒引起HPS病理檢查除肺水腫和肺不張外，可見嚴重胸膜滲液、腹膜和心包滲液以及腦水腫。顯微鏡檢可見間質性肺炎、肺泡內外有單核細胞和中性粒細胞浸潤，肺泡內可見大量水腫液和纖維素，并可觀察到肺泡Ⅱ型細胞增生。腎臟病變與早期腎小管壞死相一致。